YAŞAMIN İLK 1000 GÜNÜ PROGRAMLANAN EPİGENETİK SAATİN OPTİMİZASYONU

Epigenetik optimizasyon; doğum öncesi ile başlayan, hamilelik, erken çocukluğu kapsayan dönemde programlanan yaşamın diğer dönemlerinde çevre ve besin faktörleri ile modifiye edilebilen fenotipik özelliklerdir.

Epigenetik optimizasyon; doğum öncesi ile başlayan, hamilelik, erken çocukluğu kapsayan dönemde programlanan yaşamın diğer dönemlerinde çevre ve besin faktörleri ile modifiye edilebilen fenotipik özelliklerdir. Genetik özellikleri modifiye etme imkanı yoktur. Çocuklukta, yetişkin dönemde ve yaşlılıkta epigenetik modifikasyonlar yani, DNA nın okunması çevre koşulları, epigenetik, genetik ve tesadüfler ile belirlenmektedir. En önemli ve modifiye edilebilen çevre faktörleri ise beslenme, spor ve uykudur. Tüm organ hücrelerinde üç temel epigenetik modifikasyon mekanizması vardır. Gen ekspresyonu ve kromatin yapısını değiştirmektedir. Sonuçta bazı proteinler, enzimler sentezlenemediği için hücrede fonksiyon kaybı olabilmekte ve klinik hastalıklara dönüşmektedir.

A-DNA Metilasyonu, hidroksi metilasonu; DNA metiltranferaz enzimi ile DNA nın CpG bölgelerine metil grubunun kovalent bağlanması ile gen ekspresyonu (transkripsiyonu) azalmaktadır. Buna genin baskılanması veya susturulması da denmektedir.

B-Histon modifikasyonları: Histon asetilasyonu, metilasyonu sonucu gen fonksiyonu (transkripsiyonu) artmaktadır.

C-miRNA oluşumu nükleusta başlayarak sitosolda devam eden mRNA fonksiyonu ve gen ekspresyonunu kontrol etmektedir. Genlerin baskılanması ile protein ve enzim sentezi durmaktadır. Epigenetik modifikasyonlardan, CpG bölgelerinde DNA metilasyonu en çok araştırmalara konu olmaktadır. Epigenetik modifikasyonlar dokuya-organa-özgü, çevre ve beslenme gibi faktörlerle modifiye edilebilen, geri dönüşümü olan, sürekli veya yaşam boyu devam eden, bazen nesiller arası nakledilen, kişisel fenotipik özelliklerdir.

Yaşam boyu genomik metilasyon değişimini incelemek için, tüm genom metilasyonu (metilom) ile yeni doğan bebek kordon kanı, yetişkin bireyde kanda, yaşlı bireyde T-hücrelerinde metilom analizi yapılarak, profilleri çıkarıldı1. Bu araştırmaya göre; yeni doğan bebekte 16,774,090 (mCpG), yetişkinde (26 yaşında) 16,708,411, yaşlı bireyde (103 yaşında) 16,280,495 (mCpG) metilasyon değerleri bulunmuştur. Bu araştırma yaşla birlikte CpG bölgelerinde metilasyon derecesinin azaldığını göstermektedir. Başka bir ifade ile yaşla birlikte, enzimlerde ve hücre-lerde esneklik azalmaktadır. Yine bu araştırmaya göre, epigenetik modifikas-yonların en etkili olduğu ve tüm yaşamı etkilediği dönem, hamilelik öncesi, hamilelik ve 2. Yaş sonuna kadar olan 1000 günlük süredir. Bu dönemdeki epigenetik modifikasyonlar kalıcı ve bazı modifikasyonlar nesilden nesile geçe-bilmektedir.

Epigenetik saat (Epigenetik yaş)

İnsanlar ve aynı insanda farklı organlar, farklı şekilde yaşlanmaktadır. Biyolojik ve kronolojik yaş farklı çalışmaktadır. Son araştırmalarda bu farklılıklar epigenetik saat ile anlatılmaktadır. DNA metilasyon profili organlarda ve yaşla değişmektedir. Kanda ve değişik organlardan alınan örneklerde yapılan biyokimyasal testlerle DNA metilasyon modeli çıkarılarak biyolojik yaş ve yaşlılık hastalıkları, sağlıklı yaşam süresi tahmin edilebilmektedir. Epigenetik modeli modifiye etmenin en önemli yolu, kalori sınırlaması, spor ve ilk 1000 günde anne ve bebeğin sağlıklı beslenmesidir.

Fetusta Epigenetik Metabolik Programlama

Epigenetik aktivitenin en yüksek olduğu embriyonik ve fetal dönemde metabolik programlama, çevre ve beslenme etkisi ile gerçekleşir. Etkileri ise yaşam boyu devam eder. DNA ve Kromatin DNA metilasyonu, Histon modifikasyonları ve miRNA gen baskılama yöntemleri ile metabolik programlama olarak epigenoma kaydedilir, yaşam boyu ve nesiller arası etkisini sürdürür. Şekil 1 Enerji metabol-masındaki bu programlamayı özetlemektedir. Şekil-2’de epigenetik değişimler organ ve doku bazında verilmektedir.

Bebeğin ana rahmine düştüğü andan itibaren, uygun ve yeterli beslenmesi, hipoksi, stres ve enfeksiyonlardan korunması, normal kilolu bebek doğumu ve normal epigenetik programlama için gereklidir. Metabolik sendrom tüm diğer hastalıkların ortaya çıkmasında görülür.

Çevre kirliliği ve yaşam tarzı sonucu epigenetik modifikasyonlar

Çevre ve yaşam tarzı kirlilikleri anne kanına nefes, yemek, içmek ve temas etmek yollarıyla geçmekte, daha sonra plasenta engelini geçerek fetal kan dolaşımını üç yolla etkilemektedir; DNA’da oksidatif hasar, Epigenetik enzimlere hasar vererek, hipo, hiper metilasyona ve epigenetik disregulasyona neden olmaktadır.

Epigenetik aktivitenin en yoğun olduğu hamilelik ve yeni doğan döneminde çevre kirliliği ve olumsuz yaşam tarzı faktörleri kalıcı etkiler bırakmaktadır. Epigenetik disregulasyona neden olmaktadır. Gamtogenez ve embriyogenez dönemlerinde epigenetik modifikasyonlar yaşam boyu sürecek metabolik ve kronik hastalıkların başlangıcını oluşturmaktadır. En önemli çevre ve yaşam tarzı alışkanlıkları ve epigenetik etkileri Tablo-1 de verilmiştir.

Hamilelikte Epigenetik programlama ile çevre kirliliğinden korunma

Hamilelikte gametogenez ve embriyogenez dönemleri epigenetik programlamanın en fazla olduğu dönemdir. Gametogenez sırasında hem mayoz hem de mitoz, embriyogenez sırasında sadece mitoz bölünme görülür. Endojen (metabolik) ve eksojen çevre faktörlerin kalıcı ve geçici etkileri bu dönemde yoğundur. Yaşam tarzı (sigara, içki, bağımlılıklar, sosyal davranışlar), stres, iklim, patojenler, toksinler ve beslenme gibi çevre faktörleri bebeğin uzun ve kısa dönem sağlığını epigenetik olarak etkilemektedir. Epigenetik beslenme bebeği endojen ve eksojen çevre faktörlerinin olumsuz etkilerinden korumaktadır5. Epigenetik dengenin ve stabilitenin korunması gametogenez ve embriyogenez dönmelerinde bebeği nöral tüp kusuru, otistik bozukluklar, doğumsal kalp hastalıkları, dudak yarıkları, allerjiler, sağlıksız yaşlanma ve kanser gibi hastalık-lardan korumaktadır. Uygun epigenetik beslenme beyin ve bilişsel gelişimi de olumlu etkilemektedir. Beslenme ve uygun spor metil donor gıdalar ve metilasyon enzimlerini dengeleyen gıdalar epigenetik programlamayı yapmak-tadır. Bu besinlerin en önemlileri; normal besinlere ilaveten, metionin, folik asit (B9), vitamin B12, B6, kolin, betain, genistein, likopen gibi besinlerdir. Tablo 2 bu besinlerin fonksiyon ve gıda kaynaklarını vermektedir.

Gıdaların Epigenetik manipülasyonları

Beslenme ile seçerek alınan, proteinler, vitaminler, mineraller, otlar, baharatlar, fitokimyasallar; kurkumin (zerdeçal), resveratrol (üzüm, yer fıstığı), quersetin (soğan, elma), sulforafan (brokoli) gibi bileşikler güçlü epigenetik modifikasyon etkisi yapmaktadır. A vitamini (retinol), D vitamini, epigenetik metilasyon silici özelliklere sahiptir. K vitamini epigenetik modifikasyonlara neden olmaktadır.

KAYNAKÇA

1- Heyn H, Li N, Ferreira H, et al.,(2012) Distinct DNA methylomes of newborns and centenariansexter- nal icon. Proc Natl Acad Sci U S A 2012; 109:10522-7

2- Horvath S, and Raj K (2018). DNA methylation-ba- sed biomarkers and the epigenetic clock theory of ageing. Nat. Rev. Genet 19, 371–384. https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29643443

3- Safi-Stibler S, Gabory A.(2020) Epigenetics and the Developmental Origins of Health and Disease: Parental environment signalling to the epigenome, critical time windows and sculpting the adult phe- notype. Semin Cell Dev Biol. 2020 Jan;97:172-180. doi: 10.1016/j.semcdb. 2019 09.008. Epub 2019 Oct 4. PMID: 31587964.

4- D. S. Fernandez,S.E. Ozanne(2010) Early life nut- rition and metabolic programming Annals of the New York Academy of Sciences 1212(1):78-96 DOI: 10.1111/j.1749-6632.2010.05798.x

5- Shizhao Li, Min Chen , Yuanyuan Li and Trygve O. Tollefsbol (2019) Prenatal epigenetics diets play protective roles against environmental pollution. Clinical Epigenetics 11:82 BMC Publishing Co. htt- ps://doi.org/10.1186/s13148-019-0659-4.

PROF. DR FATİH YILDIZ