Karaciğerhücresi(hepatosit),vücudun metabolitik yönden en zengin hücresidir. Protein, yağ ve karbonhidrat metabolizmasında, yapım ve yıkım aşamalarında önemli roller oynar. Vücudun sağlıklı olması, metabolik olarak yapım ve yıkım arasındaki dengenin varlığına bağlıdır. Metabolizmada, bir maddenin yapımının az veya yıkımının fazla olması eksikliğine, aksine yapımının artması veya yıkımının azalması ise o maddenin fazlalığa neden olur. Yağ metabolizması bu konuda çok ilginçtir. Normalde vücuda fazla besin (kalori kaynağı) girer ve kişinin harcadığından fazla kalori alınırsa, fazla olan depolanır. Depolanma glikojen veya trigliserid şeklinde olmaktadır. Glikojen depo karbonhidrattır, çoğu kaslarda olmak üzere, kaslarda ve karaciğerde depolanır. Depolanan miktar 800- 1000 gramı aşmaz, yani fazla kalori ancak belirli ve kısıtlı miktarda glikojen olarak depolanır. Depo glikojen acil enerji gereksiniminde yani açlığın ilk saatlerinde kullanılır, vücudun yaklaşık 24-72 saatlik kalori ihtiyacını karşılayabilir. Trigliserid ise karaciğerde sentezlenir (yapılır) ve VLDL (çok düşük dansiteli lipoprotein) yapısına katılır, bu partiküllerinin içinde kan yoluyla deri altı yağ dokusuna taşınarak, burada yağ hücrelerinde (lipositlerde) depolanır. Depolanmada glikojenin aksine belirli bir sınır yoktur, kilogramlarca depolanabilir. Yağ hücresinde depolanan miktar belirli bir düzeyi aştıktan sonra, hücrede metabolik bozulmalara, hücrenin aktivasyonuna bir takım enflamatuvar sitokinlerin açığa çıkmasına neden olur. Bu durum şişmanlarda (obez) insülin direnci, bozulmuş şeker dengesi (prediyabet) ve Tip 2 diyabetin gelişimine yol açar.
Obez kişi fazla kalori almaya devam ettiğinde, karaciğerde üretilen trigliseridin deri altı yağ dokusunda depolanmasında doygunluk gelişir ve yağlar deri altı dokunun dışında da özellikle karın içinde, karaciğer başta olmak üzere her organda (pankreasta, kalpte, damarlarda, kaslarda...) birikir ve organlarda yağlı dejenerasyona neden olur. Biz burada sadece karaciğerdeki yağlanmadan bahsedeceğiz, ancak unutulmamalıdır ki; deri altı yağ dokusundan taşma şeklinde olan organ yağlanmaları hemen her dokuda fonksiyon kusurlarına ve organ yetersizliklerine yol açar. Karaciğer hücresi hepatositte normalde hacminin %5’inden az trigliserid bulunur. Eğer bu eşik aşılırsa karaciğerde yağlanmadan bahsedilir. Geçmişte yağlanma için %10’dan fazla olması gerektiği söylense de günümüzde %5’ten fazlası yağlanma olarak kabul edilmektedir.
Karaciğer Yağlanmasının Nedenleri
Karaciğer yağlanmasının nedenleri çok çeşitlidir. Birçok genetik hastalık, ilaç ve cerrahi uygulamalar bilinse de aslında nedenler 2 alt grupta toplanır. 1. Alkol, 2. Alkol dışı diğer nedenler (Tablo 1’de özetlenmiştir).
Yağlı karaciğer saptanan kadın günde 20 g ve üstü, erkek 30 g ve üstü alkol alıyorsa mevcut yağlanmanın nedeninin alkol olduğu kabul edilmektedir. Ancak alkol alımı bu değerlerin altında ise diğer nedenler araştırılmalıdır. Tabi ki unutulmamalıdır ki, bazı hastalarda diğer nedenlere eşlik eden alkol alımı da olabilir. Alkol dışı nedenler tablo 1’de görüldüğü gibi çok çeşitlidir. Bunlar da kendi içinde alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı ve diğerleri (genetik, ilaçlar vs.) olarak ayrılır. Günümüzde alkol dışı yağlı karaciğer (ADYK) hastalığı denildiğinde; ilk grup, yani herhangi bir hastalığın bulgusu olarak değil, ilaca veya cerrahi uygulamaların dışında kalan grup akla gelmektedir.
Alkol dışı yağlı karaciğer hastalığı, ilk kez 1980 yılında Ludwig ve arkadaşları tarafından, alkol kullanımı olmayan veya karaciğer hasarı oluşturacak diğer nedenlerin dışlandığı 20 hastada tarif edilmiştir. Geçen 40 yılda hastalığın neden olduğu, nasıl geliştiği, tetiği nelerin çektiği gibi konular bilinmektedir. Basitçe fazla kalori alımı ve taşma şeklinde karaciğerde yağın artışı, bunun yarattığı insülin direnci, bazı genetik yatkınlıkların etkisiyle hastalık gelişmektedir. Klinik seyir iki türlü olmaktadır. 1. Basit yağlanma (Alkol dışı yağlı karaciğer), 2. Steatohepatit (Türkçe net bir karşılığı yoktur). Steatohepatit, hepatitli yağlı karaciğer, yağ hepatiti (Hepatit B veya C hepatitine atfen böyle söylenebilir) olarak da söylenebilir.
Basit yağlanma, genellikle selim seyirli olup, kronik karaciğer sorunlarına neden olmamaktadır. Oysa yağ hepatiti NASH, siroz ve karaciğer kanseri (hepatoselüler karsinoma, HSK) gibi hem morbidite hem de mortaliteyi artıran kliniğe neden olmaktadır. Bildiğimiz gibi bizler boğazımızda normalde birçok mikrobu barındırıyoruz, basit yağlanma mikrop taşımak gibi düşünülebilir. Oysa bazen taşıdığımız mikroplar boğaz ağrısı, ateş gibi, farenjit ya da tonsillit (bademcik iltihabı) denilen hastalıklara neden olur. Steatohepatit, yağ hepatiti de bu duruma benzer, hastalık vardır ve siroza, kansere yol açabilir.
Alkol Dışı Yağlı Karaciğer Ne Sıklıkla Görülmektedir?
Yağlı karaciğer, tüm dünyada genel toplumda ortalama %20-30’unda görülmektedir. Kullanılan tetkiklere [ultrasonografi (USG), bilgisayarlı to- mografi (BT), magnetik rezonans (MR)], araştırılan hasta gruplarına (diyabetik, şişman, dislipemik) bağlı olarak oranın %90’ları aştığı görülür. Hastalık düzeyinde morbid obez (Vücut Kütle İndeksi> 40) olan diyabetik hastaların hemen hepsinde %90-95 ten fazla oranda mevcuttur. Yağlı karaciğer hastalarının gruplara göre değişse de yaklaşık %10’unda NASH, hepatitli yağlanma görülmektedir. Yağ hepatitinin genel toplumda %2-3’ünde görüldüğü tahmin edilmektedir.
Alkol Dışı Yağlı Karaciğerin Nedenleri Nelerdir?
En önemli sebepleri; obezite, Tip II diyabet ve hiperlipidemidir. Yağlı karaciğerli hastaların çoğunda (%95-98) metabolik sendrom bulunmaktadır. Metabolik sendrom kriterleri; viseral obezi te (bel çevresi erkeklerde >102 cm, kadın- larda >88 cm), hipertansiyon (>130/85 mmHg), hipertrigliseridemi (>150 md/ dl), düşük HDL (<40 mg/dL erkeklerde, <50 mg/dL kadınlarda) ve hiperglisemidir (>100 mg/dL). Bu kriterlerden üçü veya fazlası bir arada ise metabolik sendrom tanısı konulur. Metabolik sendromun eşlik etmediği yağlı karaciğerde, genellikle genetik hastalıklara veya bazı genetik yatkınlıklara (mutasyonlara) bağlı olarak gelişir.
Alkol Dışı Yağlı Karaciğerin Basit Yağlanma veya Yağ Hepatiti Olmasını ne Belirliyor?
Hastaların karaciğerde yağ birikimi olması hemen daima genetik bir hastalık yok ise, aşırı kalori alımı yani fazla beslenmesine yani insülin direncine bağlıdır. Bu yağlanma yaklaşık %85-90 basit yağlanma şeklindedir. Yapılan çalışmalarda basit yağlanmada siroza ilerleme, kanser gelişimi göz ardı edilecek kadar düşüktür. Oysa yağ birikiminin hepatite yol açtığı steatohepatitte (yağ hepatitinde) hastalarda diğer eşlik eden faktörlere bağlı olmak üzere, değişik oranlarda siroz, karaciğer kanseri ve bunlara bağlı ölümler görül- mektedir. Kabaca 20 yılda %20 hastada tedavi edilmez ise siroz-kanser gelişiminin olduğu kabul edilir. Basit yağlanmadan yağ hepatitine iler- lemenin nasıl olduğu bugün tam bilinmemekle birlikte, bu konuda genetik yatkınlığının olması, insülin direncinin devamı, diyabet ve obezite- nin devam etmesi gibi çok faktörlü etkenler rol oynar. En önemli neden deri altı yağ dokusunda artan yağlanma ile gelişen metabolik bozukluklar, ortaya çıkan enflamasyon, bunun yarattığı oksidatif stresi artıran radikaller ve sitokinlerdir. Adipokin dediğimiz yağ dokusundan salınan hormon etkili proteinler ve bunlar arasındaki dengenin bozulması insülin direncine, yağlanmaya ve yağlı hepatite ilerlemeye neden olur. Bundan dolayı deri altı yağ dokusunun azalması kilo kaybı tedavide esas olmalıdır. Genetiğin rolü bize yağ hepatitine bağlı karaciğer sirozu gelişen ailelerde diğer bireylerin de dikkatli olması gerekliliği hatırlatmalıdır. Tıpkı sigara içen akciğer kanseri olanların sigara içen ya da alkole bağlı siroz olanlarda alkol içen birinci derce yakınla- rındaki hastalık riskinin artışı gibi. Birinci derece yakınlarında siroza ve bu zeminde kansere ilerleyen yağlı hepatit bulunan obez, diyabetik hastalar taşıdıkları risk yönünden ısrarla uyarılmalıdır.
Yağlı Karaciğerde Yağ Hepatitinin (steatohepatit-NASH) Olduğu Nasıl Anlaşılabilir?
Karaciğerde yağlanma genellikle başka nedenler ile yapılan muayenede karaciğerde büyümenin saptanması ve yapılan görüntüleme tetkiklerinde (ultrasonografi) karaciğerde yağlanmanın gösterilmesi ile, yapılan kan tetkiklerinde karaciğer enzimlerindeki artışın nedeni araştırılırken de saptanır. Bazen de siroz veya karaciğer kanserine bağlı sarılık, karında şişme (biriken sıvıya bağlı assit nedeniyle), sağ üst karın bölgesinde ağrı, ödem gibi yaşam kalitesini bozan belirtiler ile başvuran hastalarda tanınır. Karaciğerde yağlanmanın basit yağlanma olup olmamasına karaciğer enzimlerinde yüksekliğin bulunması ve yapılan karaciğer biyopsisinde kendine ait bulguların varlığı ile karar verilir. Siroz gelişmiş hastalarda laboratuvar ve biyopsi bulguları kaybolabilir. Yağ hepatitli hastada hastalığının ileri evre olup olmadığına kan tetkikleri (AST/ALT oranı, albumin, trombosit düzeyi), karaciğerin sertliğini gösteren görüntüleme yöntemleri (MR spektroskopi, veya Ultrasonografik elastografi, MR elastografi) ile değerlendirilerek karar verilir. Birçok kan tetkiklerine bağlı hesaplanan skor sistemleri mevcuttur. Bir hastada 45 yaşından büyük olma, diyabetin bulunması, AST / ALT oranının 1’den büyük ol- ması, trombosit sayısının 150.000/mm3 ten az olması, dalağın büyüklüğü ve gastroskopide yemek borusunda varislerin bulunması hastalığının ileri evrede olduğunu, hastanın siroz olma ihtimalinin yüksek olduğunu gösterir. Ultrasonografik elastograafi, fibroscan ile karaciğerin sertliği ölçülebilir. Sert olmayan karaciğerde sirozun olmadığını söylemek mümkündür.
Her yağlı karaciğerli hastada metabolik sendromun yukarıda sayılan klinik (bel çevresi, arteryel tansiyon), laboratuvar tetkikleri (açlık kan şekeri, HbA1c, HOMA-IR (insülin direnç testi), kan trigliserid ve HDL-kolesterol düzeyleri) bakılmalıdır. Karaciğerde hasarı gösteren AST, ALT gibi aminotransferazlar değerlendirilmelidir. Bu enzimlerdeki ufakta olsa yükselmelerin önemli olduğu unutulmamalıdır. Diğer bir hususta bu enzimlerin dalgalanmalar gösterebilmesidir. Teorik olarak 3 ay arayla 1 yıl içinde yapılan 5 değerin hepsinin normal olması durumunda ancak enzimlerin normal olduğunu söylemek mümkündür. Aksi yanlış değerlendirilmeye neden olabilir. Sadece bir kez normal bulunması, enzimlerin normal olduğunu göstermez.
Karaciğer Yağlanmasında Tedavi Nasıl Yapılmalıdır?
Karaciğer yağlanmasında her hasta tedavi edilmelidir. Ancak yağ hepatiti gelişmiş ise mutlaka edilmelidir. Standart bir tedavi yoktur. Yukarıda anlatıldığı gibi basit yağlanmada, karaciğer enzimlerinin sürekli normal olduğu, biyopsi yapıldığında hepatit bulgularının olmadığı hastalarda siroz ve kanser gibi komplikasyonların gelişmesi son derece az olsa da sıfır değildir. Bundan dolayı her yağlı karaciğer hastası tedavi edilmelidir. Sap- tanan metabolik bozuklukların tedavisi tedavinin vazgeçilmez kuralıdır. Bunun yanında kilo verme ve egzersiz esastır. Tedavi yaklaşımını aşağıdaki gibi özetleyebiliriz,
1. Kilo kaybı ve egzersiz 2. Kilo verdiren ilaç kullanımı
3. Bariyatrik cerrahi 4. Diğer ilaçlar
a. İnsulin duyarlılığını artıran ilaçlar b. Antioksidanlar c. Hepatoprotektif ajanlar d. Diğerleri [lipid düşürücü ajanlar (gemfibrozil, klofibrat, statinler), TNFalfa blokerleri (pentoksifilin), folik asid, ATII reseptör antogonistleri (losartan).]
Şimdiye kadar literatürde yayınlanmış plasebo kontrollü, geniş serileri içeren ve tedavi sonrası histolojik kontrolün olduğu çalışma sayısı çok azdır. NAFLD’de tedavi cevabını değerlendirmek için aminotransferaz değerlerinin kontrolü yeterli değildir. Çünkü, aminotransferazlardaki gerileme ile histolojik düzelme korelasyon göstermez. Serum aminotransferaz düzeyleri NASH (yağ hepatiti) ön görüsünde belirleyici olmasına rağmen fibrozu be- lirlemede de önemli bulunmamıştır.
Kilo Kaybı ve Egzersiz
Yağlı karaciğerde kilo verdirici tedaviler içinde, diyet ve egzersiz ile birlikte yaşam tarzının değiştirilmesi esastır. %7 ve üzerinde kilo verme karaciğer enzimlerinde azalmaya ve normalleşmeye, %10 ve üstünde kilo kaybı ise sadece enzimlerde normalleşme değil, karaciğer sertleşmesinde fibrozunda da azalmaya neden olur. Literatürde tek başına diyet ile yapılan çalışmalar değişken olsa da diyet+egzersiz ile yapılan çalışmaların sonuçları daha olumlu bulunmuştur. Diyette karbonhidrat miktarının azaltılması ve monoveya poliunsatrüre yağların tüketilmesi de insülin direncinin düzeltilmesinde yararlı bulunmuştur. Esas olan düşük kalorili diyettir, harcadığından daha az kaloride beslenme gerekmektedir. Egzersiz, kas hücrelerinde insulin direncini kırdığı için diyete mutlaka eklenmelidir. Egzersiz için haftada 3-5 kez yapılan 30 dakikadan az olmayacak şekilde yürüme veya jogging önerilmektedir. Haftada 150 dakika ve fazlası ideal gözükmektedir. Diyet ve egzersiz ile ilgili çalışmaların az sayıda olması ve vaka kontrollü olmamasına rağmen, ucuz ve güvenilir olması nedeni ile şu anda pratikte uygulanan tek tedavidir.
Kilo Verdiren İlaç Kullanımı
Obezite tedavisinde kullanılan intestinal lipaz inhibitörü olan orlistat, alfa glukozidaz inhibitörü acorbaz kilo vermeden ziyade, verilen kiloyu korumada daha etkin bulunmuştur. Anoreksiyan, serotonin reuptake inhibitörü sibutramin iştahı azaltarak kilo kaybına neden olmakla birlikte, sıklıkla diyete bağlı ölümlerden sorumlu ilaç olduğu da unutulmamalıdır. Kullanılan ve iştah azaltıcı bileşiklerin içinde bu ilacın suistimal edildiği ve internet ortamından satılan bu tür ilaçların bun- dan dolayı güvenilir olmadığı hatırlanmalıdır.
Bariyatrik Cerrahi
Morbid obezlerde uygulanan bu cerrahi tedavi hastalarda kilo kaybı ve sonucunda hepatosteatozda ve yağ hepatitine bağlı karaciğerdeki nekroinflamatuvar aktivitede azalmaya neden olduğu bilinmektedir. Ancak bu konuda çok cesur kararlar alınmamalıdır. Tüp mide ameliyatları ne denli başarılı yapılsa da 2. yıldan sonra iştahın tekrar geri gelmesi ve hastanın kilo alması, 7.-8. yılda hastaların yarısından fazlasının eski kilolarına geri dönmesi ile sonuçlanmaktadır. Yapılan by-pass ameliyatlarının ise yarattığı kilo vermenin devam etmesi, birçok mineralin metabolizmasında yarattığı olumsuzluklar ise yaşam kalitesini oldukça bozmaktadır. Günümüzde bu ameliyatların morbid obezlerde sadece düşünülmesi daha uygun gözükmektedir.
İnsulin Duyarlılığını Artıran Ajanlar
Bu grup ajanlardan ilk kullanılan metformindir. Metformin biguanid grubundan bir ilaçtır ve c-AMP’ye bağımlı protein kinaz aktivasyonu ile mitokondriyal serbest yağ asidlerinin oksidasyonunu artırırarak kas ile karaciğerde yağ içeriğini azaltır. Sonuç olarak insulin direncini azaltır. Gastrointestinal kanaldan glukoz emilimi azaldığından kilo kaybına ve aynı zamanda yan etki olarak da gaza, meteorizme neden olur. Metformin ile diyet kombinasyonunun diyet ile karşılaştırıldığı bir çalışmada metformin+diyet tedavisi ile enzimlerde ve histolojik nekroinflamasyonda anlamlı değişiklik görülürken fibrozda değişme saptanmamıştır. Tek kollu yapılan diğer bir çalışmada ise 1 yıl kullanıldığında %30 hastada histolojide düzelme sağlamıştır. Metforminin karaciğer kanser gelişme riskini de azalttığının bilinmesi, diğer yararlı etkileri ile prediyabet ya da diyabet hastalarında sık kullanılmasına neden olur.
Thiazolidinedione’lar, peroksizom proliferatör-aktif-reseptör-gama (PPAR-γ) ile etkileşerek, insülin direncini düzelten yeni grup antidiyabetik ilaçlardır. Nükleer PPAR-γ’nın selektif agonistidirler. Bunlar, PPAR-γ’ya bağlanarak insuline cevaplı genleri aktive ederek, karbonhidrat ve lipid metabolizmasını etkilerler. Böylece, periferik dokuda insulin direncini azaltırlar. Kas ve yağ dokusuna glikoz transportunu artırırlar. Son yıllarda yapılan diyabetik veya diyabeti olmayan yağlı karaciğe hastalarında yağlanma ve hepatiti üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilse de sadece biyopsi ile yağ hepatiti saptanan hastalarda kullanılması kılavuzlarda önerilmektedir Bu grup ilaçların kilo aldırıcı etkileri, kalp yetersizliği gibi önemli yan etkilerinin olması kullanımlarını sınırlandırmaktadır.
Anti Oksidanlar, Hepatoprotektif Ajanlar ve Diğerleri
Karaciğer hücre koruyucusu, hepatoprotektif ajan olan ursodeoksikolik asidin etkinliği geniş plasebo kontrollü bir çalışmada araştırılmış ve plasebodan farksız olduğu görülmüştür. Bundan dolayı yağlı karaciğer hastalığında kullanılmasının hiçbir bilimsel açıklaması ve dayanağı yoktur.
Antihiperlipidemik bir ajan olan probukol’de plasebo kontrollü bir araştırmada aminotransferazları etkin olarak düşürdüğü gözlenmiştir. Ancak, bu çalışmada histolojik kontrol yapılmamıştır. Bu nedenle ilacın etkinliğinden söz etmek güçtür. E vitamini ve C vitamini kombinasyonunun pla sebo kontrollü etkinlik değerlendirilmesinde ise aslında fibrozda gerileme saptanmasına rağmen plasebo alan grupta da benzer düzelme olması nedeni ile, plasebodan farklı gibi göstermek yanlış olur. Ancak güvenilir ve yan etkisi az olması nedeni ile ve teorik olarak antioksidan etkisinden faydalanabileceğimizi düşünerek kullanılabilir, ancak önerilmez. Günde 800 Ü E vitamini tedavide etkili bulunmuştur, ancak bu yüksek doz kullanımının erkelerde prostat üzerine malign gelişimi arttırdığı unutulmamalıdır.
Sonuç olarak tedavide kullanılacak etkinliği kanıtlanmış, plaseboya üstün bir medikal ajan yoktur. Ucuz, güvenilir ve yan etkisi olmayan tek tedavi diyet ile birlikte egzersizdir. Hastaları yaşam biçimlerini değiştirme yönünde teşvik etmek gerekir. Diyabet varlığında kan şekeri regülasyonunun sağlanması önemlidir. Zayıf, normoglisemik hastalarda insulin duyarlılığını artıran ajanlar ve antioksidanlar protokoller çerçevesinde kullanılabilir.
Prof. Dr. Kadir Demir