Besin moleküllerinin hücreye transportu
Oksijen havadan burun ve ağız yoluyla, doğrudan diffüzyonla akciğerde (alveollerde) kana (hemoglobine) karışır. Su ve besinler ağızdan alındıktan sonra, metabolize (parçalanarak) edilerek, çoğunluğu ince barsaktan, kalan ise kalın barsaktan, önce kana daha sonra, endositoz, fagositoz, diffüzyon, ozmoz, membran kanalları ve taşıyıcı proteinlerle hücre içine (sitoplazmaya) taşınırlar. Besinlerin hücre içine taşınması için basit diffüzyon hariç, metabolik enerji (ATP Adenosin Trifosfat) gereklidir. Hücre içi enerji, mitokondri reaksiyonları sonucu besinlerin Oksijenle oksidasyonu sonucu ATP olarak sentezlenir. Tüm besinler ve hücre zarının içine geçen toksik maddelerin metabolize edilmesi ile, atıklar oluşur. Atıklar ve işlevini yitiren hücreler (apoptoz) aynı mekanizma ile önce kana karışır, daha sonra vücuttan boşaltım organları ile dışarı atılır. Farklı doku hücrelerinde sentezlenen makromoleküller (hormonlar, antikorlar, proteinler, peptidler vb.) fonksiyon yapacağı organlara yine kan yoluyla taşınır. Besinlerle alınan fitokimyasal maddelerde aynı mekanizmalarla, kanla hücre sitoplazmasına taşınır, metabolik atıkları ise kan yoluyla vücuttan atılır. Besin ve toksik moleküller karaciğerde metabolik ve moleküler değişimlere uğrayabilir.
Enerji Metabolizması
Hücre içinde meydana gelen yapım ve yıkım tepkimelerinin tümüne metabolizma denir. Canlı hücrelerde iki tip metabolizma faaliyeti vardır (Şekil-1).
Anabolizma :(Özümleme/yapım) ATP enerjisi gerekir.
Katabolizma: (Yadımlama/yıkım) ATP enerjisi üretir.
İnsanlarda metabolik işleyiş açısından genel anlamda 3 tip metabolik yapı fark edilmektedir. Bu tipler endomorf, ektomorf ve mezomorf olarak isimlendirilebilir. Kişilerin metabolik tipleri evde veya sağlık kurumunda yapılacak basit testle belirlenmektedir.
Endomorf yavaş metabolizmayı ifade etmektedir.
Ektomorflar ise daha aktif ve hızlı metabolizmaya sahip kişileri ifade etmektedir.
Mezomorflar daha dengeli bir metabolizması olan insanları göstermektedir. Yapısal olarak hızlı ve yavaş metabolizmaya sahip kişiler arasında 200 kcal fark bulunmaktadır.
Enerji Biyodengesi (homeostasis) metabolizmasında üç tip enerji biyodengesi oluşmaktadır.
a-alınan enerji = sarf edilen enerji (enerji biyo-dengesi vardır.)
b-alınan enerji > sarf edilen enerji (Pozitif enerji dengesi)
c-alınan enerji < sarf edilen enerji (Negatif enerji dengesi)
Sürekli negatif veya pozitif enerji dengesi insan sağlığı için olumsuz sonuçlar doğurmaktadır. Kronik hastalıkları ve erken yaşlanmayı hızlandırmaktadır. Uygun ve dengeli beslenme, stres yönetimi, fiziki hareketlilik ile metabolizmada enerji dengesini sağlamak her insan için mümkündür.
Metabolik sağlık nedir?
Metabolik sağlık tıbbi ve cerrahi müdahale olmadan, kan ve vücut ölçüm değerlerinin normal sınırlar içinde olmasını ifade etmektedir. Şekil-2 Metabolik sağlık parametrelerini göstermektedir. Metabolik sağlık vücutta enerjinin nasıl sağlandığı ve kullanıldığı dengesi ile sağlanmaktadır. Metabolik sağlık için glukoz en önemli molekül olarak enerji sağlamakta ve metabolizması uygun şekilde kontrol edilmelidir. Günlük glukoz seviyesini azaltarak, spor ve sağlıklı yaşam koşulları ile pek çok kronik ve dejeneratif hastalıkların başlamasına neden olan metabolik sağlık optimize edilebilir, kronik hastalıklar önlenebilir.
Glukoz, enerji metabolizması ve sağlık ilişkisi Şekil-3’de gösterilmektedir.
AMPK (5’Adenosin monofosfatın aktive ettiği protein kinaz EC2.7.11.31) enzimi fonksiyonları
Hücrede enerji azaldığında, enerji biyodengesini glukoz ve yağ metabolizması ve oksidasyonu ile sağlayan ve tüm hayvansal hücre lizozomunda bulunan bir enzimdir. Genel olarak, hücre içi enerji noksanlığında AMP/ATP ve ADP/ATP oranlarındaki artışı algılayarak AMPK enzimi aktive olmaktadır, Metabolizmada ATP, ADP(Adenosin Difosfat), AMP (Adenosin Monofosfat) ve AMPK ilişkisi Şekil-4’de özetlenmektedir.
AMPK, ATP kullanan anabolik reaksiyonları inhibe ederek, ATP artıran katabolik reaksiyonları artırmaktadır. Bu şekilde hücrenin enerjisi artmaktadır. Gençlikte yeterli düzeyde sentezlenen AMPK enzimi yaşlılıkta, hastalık durumunda, yaşam tarzı ve beslenme bozuklukları ile azalmaktadır. Hücrede, AMPK oksidasyon, inflamasyon, glikasyon, barsak mikrobiyata dengesizliği sonucu oluşan biyodenge bozukluklarını düzeltme sinyalini başlatmaktadır.
AMPK’nin; lipid, kolesterol ve glikoz metabolizmasını düzenleyerek, hücre enerji dengesini maksimum seviyede tuttuğu görülmektedir. Yapılan klinik çalışmalarda görüldüğü gibi AMPK’nin aktivasyon artışının diyabet, kanser, yaşlanma ve birçok metabolik hastalığın tedavisinde etkili olduğunu göstermektedir. Günümüzde diyabetin tedavisinde AMPK’nin önemli bir rolü olduğu görülmektedir. Örneğin metformin gibi sentetik ilaçların, polifenoller ve egzersiz AMPK düzeyine etki ederek insülinden bağımsız bir şekilde GLUT4 (glukoz taşıyıcı tip 4) proteininin translokasyonunu arttırdığı ve kan glikoz seviyesini düzenlediği görülmektedir. Bunun yanında sınırlı sayıda yapılan çalışmalarda yağda eriyen vitaminlerden D ve K1 vitaminlerinin insülinden bağımsız bir şekilde AMPK aktivasyonunu artırarak GLUT4 proteininin traslokasyonunu arttırdığı ve kan glikoz düzeyini dengelediği görülmüştür. Görüldüğü gibi AMPK’nin aktivasyonunun artırılmasının diyabet başta olmak üzere birçok hastalığın tedavisinde önemli olduğu anlaşılmaktadır. AMPK’nin aktivasyonunun artırılmasında egzersizin yanında fonksiyonel besinlerin, D vitamini ve K1 vitamininin önemli bir yeri olduğu görülmektedir.
Metabolizma sürecinde AMPK aktivitesini azaltan ve inhibe eden faktörler
Hücresel, dokusal ve organizma aşamalarında, enerji sensörü ve enerji düzenleyici molekül AMPK aşağıda sıralanan faktörlerle aktivitesi ve fonksiyonu azalmakta veya tamamen ortadan kalkmaktadır.
a-Yüksek yağlı yiyecekler, özellikle palmitik yağ asidince zengin besinler
b-İnsulin ve insulin direnci olan bireylerde, obezite düzeyinde şişman insanlarda ve hareketsiz (spor yapmayan) bireylerde
c-Yüksek şeker ve glukoz tüketen bireylerde kas ve karaciğerlerinde yüksek glikojen depolayan bireylerde
İnaktif AMPK, insanlarda; oksidatif stres, inflamasyon (inflammaging), endoplazmik stres (protein metabolizması bozukluğu), yağ depolanmasını, hiperglisemiyi, metabolik sendromu artırmaktadır. Diğer taraftan hücrelerin yenilenmesi için gerekli olan; otofaji, mitofajiyi azaltmaktadır.
d-Hayvansal gıdalarda bulunan fosfokreatin ve bazı amino asitler (lösin) AMPK’yi inaktif hale getirmektedir.
e-Yaşlı insanlarda (60 yaştan sonra) AMPK enzimi azalmaktadır.
Kronİk hastalıkları ve yaşlılığı tetİkleyen en önemlİ nedenler;
1-Metabolik disfonksiyon: hasarlı mitokondri sayısının artması, artan serbest radikaller sonucu redoks biyodengesinin bozulması.
2-Protein sentez ve fonksiyon biyodengesinin bozulması: Enzim yapılarının bozulması, biyomoleküllerin geri dönüşümünün olmaması, mitokondri sentezinin olmaması, protein biyosentezindeki bozukluk.
3-Genomik denge bozulması: Nükleer DNA hasarı, mitokondri DNA hasarı, telomer hasarı, epigenetik disfonksiyonlar. Aktif AMPK enzim ve enerji sensör sistemi, metabolik disfonksiyonu, protein sentez ve fonksiyon biyodenge bozukluğunda ve genomik denge bozukluğunda önleyici en önemli ilk adımı oluşturmaktadır. Bu fonksiyonların bozulmaması sonucu barsak mikrobiyota dengesi de sağlanmış olmaktadır.
Hücre metabolizmasında AMPK aktivitesini artıran besin ve yaşam tarzı faktörleri
1- Kalori sınırlaması ve açlık. Normal günlük kaloriden %50 daha az kalori tüketimi AMPK aktivitesini artırmaktadır. Azalan gıda tüketimi AMPK’ye enerji ihtiyacı olduğu sinyalini vermektedir. Bu ise aktiviteyi artırmaktadır. Gıda tüketimi artırıldığı zaman AMPK aktivitesi tekrar azalmaktadır.
2- Yoğun spor, özellikle kas, karaciğer ve yağ dokularındaki hücrelerde AMPK’yi aktifleştirmektedir. Yoğun spor, hücrelerde AMP/ATP oranını artırmaktadır. AMPK aktif hale dönüştüğünde enerji üretimini artıran glukoz alımı ve yağ oksidasyonunu artırmakta, enerji kullanan yağ ve protein sentezleyen prosesi azaltmaktadır. Yoğun spor en önemli AMPK aktivatörüdür.
3- AMPK’yi aktifleştiren ilaçlar:
a-Metformin: Tip2 şeker hastalarına verilen bu ilaç kandaki glukozu düşürmekte AMPK’yi aktifleştirmektedir.
b- AICAR (5-aminoimidazol -4-carboxamide-1-β-D-ribofuranosid) doğal olarak insan vücudunda sentezlenen bir maddedir. AMPK aktivitesini stimüle etmektedir. Sporcularda doping ilacı olarak da kullanılmaktadır.
4-AMPK’yi aktifleştiren, stimüle eden gıdalar ve gıdalarda bulunan fitokimyasallar. En önemli gıdalar; • Greyfurt: Kabuklarında bulunan “Hesperidin ve nootkaton,” maddeleri doğal AMPK aktivatörüdür.
• Sarımsak • Zerdeçal (Tumerik maddesi)
• Karabiber (Piperin maddesi)
5- Berberin (Berberis vulgaris bitkisinden), Resveratrol (üzüm), Alfalipoik asit (Brokoli, ıspanak), Gynostemma (biyoaktif madde actiponindir, bir çeşit ginseng), Kuersetin (soğan, elma), Epigallokateşin 3-gallat (yeşil çay), Gingerol (zencefil) gibi fitokimyasal maddelerde etkin AMPK aktifleştirici fonksiyon göstermektedir.
AMPK (5’Adenosine Monofosfatın aktifleştirdiği Protein Kinaz) enzimi noksanlığı ve optimizasyonun insan sağlığına etkileri
AMPK enzim noksanlığında ortaya çıkan en önemli hastalıklar aşağıda sıralanmıştır. Şekil-5’de en önemli hastalıklar gösterilmektedir.
AMPK noksanlığı veya inaktif olması sonucu oluşan hastalıklar, genel olarak, inflamasyon, redoks biyodengesinin bozulması (oksidatif stres veya aşırı serbest radikal oluşması) ve glikasyon sonucu ortaya çıkmaktadır.
AMPK enzim düzeyinin optimizasyonu sonucu insan sağlığına olumlu etkileri Şekil-6’da özet olarak verilmektedir.
Optimum AMPK aktivitesi, kronik hastalıkları, yaşlılığı geciktirmekte, yaşam süresini ve sağlıklı yaşam süresini artıran etki yapmaktadır. Mucize molekül olarak da anılan bu madde üzerindeki araştırmalar devam etmektedir.
Kaynaklar:
1. 1- Cemalettin Kişmiroğlu , Serdar Cengiz , Mustafa Ya- man(2020) AMPK’nin Biyokimyası: Etki Mekanizma- larıveDiyabetinTedavisindekiÖnemi. AvrupaBilim ve Teknoloji Dergisi Sayı 18, S. 162-170, Mart-Nisan 2020 © Telif hakkı EJOSAT’a aittir Derleme Makale www.ejosat.com ISSN:2148-2683 EJOSAT.
2. 2- Claire L. Lyons and Helen M. Roche(2018)Review Nutritional Modulation of AMPK-Impact upon Me- tabolic-Inflammation. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3092; doi:10.3390/ijms19103092.
3. 3- Erik A. Richter and Neil B. Ruderman(2009) AMPK and the biochemistry of exercise: Implications for human health and disease. Biochem J. 2009 March 1; 418(2): 261–275. doi:10.1042/BJ20082055.
4- F.Marín-Aguilar , L. E. Pavillard , F. Giampieri , P. Bullón and M. D. Cordero ( 2017) Review Adenosine Monophosphate (AMP)-Activated Protein Kinase: A New Target for Nutraceutical Compounds. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 288; doi:10.3390/ijms18020288.
5- Sena Nur Tanyıldız , Hatice Yıldırım , Halime Uğur , Mustafa Yaman(2021) AMPK’nın Doğal Aktivatörleri ve Hastalıklarla İlişkisi. Avrupa Bilim ve Teknoloji Dergisi Sayı 21, S. 389-401, Ocak 2021.
Prof. Dr. Fatih Yıldız