Lipozomlar 0.02-3.5 ųm büyüklüğünde veziküler ilaç taşıyıcı sistemlerdir. İlk kez 1964 yılında Bangham ve arkadaşları tarafından hücre membranına model oluşturmak üzere hazırlanan lipozomların devam eden çalışmalarda ilaç taşıyıcı sis- temler olarak da kullanabileceği görülmüştür. Lipozomların yapı taşı fosfolipitlerdir. Fosfolipit çift tabakasının sayısına göre tek tabakalı küçük lipozomlar, tek tabakalı büyük lipozomlar ve çok tabakalı büyük lipozomlar olarak isimlendirilirler. İçerdikleri hidrofilik ve hidrofobik bölgeler sayesinde suda ve yağda çözünen etkin maddeleri taşıyabilirler.
Lipozomlar düşük çözünürlüğe sahip, stabil olmayan, karaciğer ilk geçiş etkisine uğrayarak hızla metabolize olan ve yan etki ve toksisite oluşturma riski yüksek ilaçların tedavide çok daha etkin bir şekilde kullanılmasına olanak sağlayabilecek sistemlerdir. Ayrıca, çeşitli stratejiler ile ilacın hasta doku ya da organlara hedeflendirilerek birkaç saatten birkaç güne kadar kontrollü salımını da sağlayabilirler. İlaç salım hızı lipozomun bileşimine, iç ortamı ile çevresi arasındaki pH farkına, fosfolipit tabakanın yapısal özelliklerine ve lipozomun fizyolojik çevresine (plazmada, deri altında depo halinde veya tümörün içerisinde lokalize halde bulunması vb.) bağlı olarak tasarlanabilir. İlacın hedeflendirilmesiyle dozu azaltılabilir. İlacın sadece hedef bölgede salınmasıyla yan etkilerinin ve toksisitesinin ortaya çıkma riskinin en aza indirilerek terapötik indeksinde belirgin bir iyileşme ile etkin ve güvenli bir tedavi sağlanır. Hedeflendirmede füzojenik peptitlerin kullanımının yanı sıra, bölgesel pH değişiklikleri, kısa süreli hipertermi ve ultrasonikasyon gibi fosfolipit çift tabakanın bütünlüğünü bozacak etkenlere maruz kaldığında etkin madde salımını başlatacak şekilde lipozomlar tasarlanabilir. Bunlara ilaveten lipozomların uygun bölgelerine spesifik molekülleri tanıyan ligandların bağlanması ile de hedeflendirme sağlanabilir. Örneğin, lipozomların yüzeyine bağlanan antikorlar ilacın spesifik yüzey antijenlerine ulaşana kadar güvenli bir şekilde taşınmasını sağlar. Fosfolipit çift tabakasının hücre zarına benzer yapısı nedeniyle lipozomlar hücre membranıyla kolayca temas ederek füzyona uğrar ve ilaç hücrenin sitoplazmasına salınır.
Sistemik dolaşıma katılan lipozomlar plazma proteinleri ile opsonizasyona uğrayarak bağışıklık sistemi tarafından yıkıma uğrar. Bu nedenle, lipozomun formülasyon aşamasında bağışıklık sistemi tarafından tanınmayacak şekilde tasarlanması önemlidir. Lipozomlar parenteral, transdermal, topikal, oküler, pulmoner ve vajinal yolla uygulanabilir. Ancak, mide asidi, safra tuzları ve lipaz gibi enzimatik faktörlerin lipozom bütünlüğüne zarar vermesi ve gastrointestinal sistemin düşük lipozom geçirgenliği gibi sebeplerden dolayı şimdiye kadar lipozomların oral yolla uygulanmasına yönelik net bir başarı elde edilememiştir.
Lipozomların literatüre girmesinin ve yıllar süren araştırmaların ardından 1995 yılında Food & Drug Administration (FDA) onaylı ilk lipozom formülasyonu olan Doxil tedaviye sunulmuştur. Doxil antrasiklin türevi bir ilaç olan doksorubisinin sistemik dolaşımda metabolize edilmeden daha uzun süre kalabilmesi için yüzeyi polietilen glikol (PEG) ile modifiye edilmiş lipozomlara yüklenerek hazırlanmak-tadır.
İlerleyen yıllarda doksorubisinin liyofilize lipozom müstahzarı Myocet de tedaviye sunulmuştur. Bu preparatta lipozomlar PEG ile modifiye edilmemektedir. Doxil ve Myocet’in doksorubisinin geleneksel dozaj şekillerine göre hastanın tedaviye uyuncunu önemli ölçüde arttığı ve yaşam kalitesini yükselttiği görülmektedir. Geleneksel tedavide görülen kardiyak yan etkiler, miyelosüpresyon, saç dökülmesi, mide bulantısı ve kusma gibi durumlar lipozom formülasyonları ile büyük oranda azalmaktadır.
Çeşitli kanser türlerinin tedavisinde sıklıkla kullanılan paklitakselin suda çözünür-lüğü düşük olduğu için geleneksel parenteral dozaj şekilleri bazı çözünürlük art-tırıcı yardımcı maddeler kullanılarak formüle edilmektedir. Ancak, bu yardımcı maddeler aşırı duyarlılık reaksiyonları, nefrotoksisite ve nörotoksisiteye neden olabilmektedir. Bu nedenle paklitaksel içeren çeşitli lipozom formülasyonları tasarlanmaktadır. Henüz klinik araştırma aşamasında olanların yanı sıra Lipusu kullanımda olan bir müstahzardır.
Fotodinamik terapi düşük çözünürlüğe sahip ilaçların tedavide etkin bir şekilde kullanımına olanak sağlar. Fotokimyaya dayalı bir yöntem olan fotodinamik terapide toksik olmayan ışığa duyarlı bir ilaç (fotosensitizer) vücuda alındıktan sonra absorbe ettiği dalga boyunda radyasyon veren bir ışık kaynağı ile uyarılarak aktif hale getirilir. Diğer bir ifadeyle, radyasyon ile ortaya çıkan serbest radikaller ve oksijen hasta hücrelerin ölümüne neden olan bir dizi zincir reaksiyon başlatır. Bu fotosensitizerler agregasyona meyilli çözünürlük problemi olan hidrofobik mo-leküllerdir ve lipozomlar bu sorunları çözmede başarıyla kullanılmaktadır. Foscan 2001 yılında Avrupa Birliği ülkelerinde baş ve boyun kanserlerinin fotodinamik terapide kullanımı onaylanan bir lipozom formülasyonudur.
Lipozomlara yüklenen ilaçlar, geleneksel dozaj şekilleriyle uygulanan ilaçların hızla yıkımına neden olan enzimlerden, fizyolojik bariyerlerden veya uygunsuz pH koşullarından önemli derecede korunur. Örneğin, sitidindeaminaz nedeniyle antineoplastik bir madde olan sitarabinin yarılanma ömrü yaklaşık 20 dakikadır. İlaç lipozomun içine hapsedilerek verildiğinde ise yarılanma ömrü lipozomun büyüklüğü ve içeriğine bağlı olarak birkaç saat veya daha fazla olabilir. Lipozom aracılığı ile yarılanma ömrü uzatılan ilaçlara bir başka örnek de topotekandır. Topotekan fizyolojik pH koşullarında hızla hidrolize uğrar. Damar içi uygulamada içi asidik pH’ya sahip lipozomlara hapsedilen ilacın hidrolizden korunduğu ve serbest ilaca göre plazmadan çok daha yavaş elimine olduğu gözlemlenmiştir. İlacın %80’inden fazlasının 24 saate kadar aktif olarak kaldığı bildirilmiştir.
Kanser tedavisinde süreci zorlaştıran ve tedavi seçeneklerini kısıtlayan mekaniz- malardan biri de çoklu ilaç direncidir. Çoklu ilaç direnci, kanser hücrelerinin birbirinden bağımsız olarak antikanser ilaçlara karşı geliştirdiği dirençtir. Antikanser ilaçlarda lipozom teknolojisinden yararlanarak çoklu ilaç direnci ilişkili protein (MRP) ve P-glikoprotein’in aracılık ettiği çoklu ilaç direncinin ortadan kaldırılabileceğini gösteren birçok çalışma vardır. Örneğin, bazı durumlarda kardiyolipin gibi lipozomal fosfolipidler doğrudan P-glikoprotein transportunu modüle edebilir.
Lipozomların tedavide kullanıldığı ilk alanlardan biri antibiyotiklerdir. 1997’de onay alan lipozomal amfoterisin B for-mülasyonu (AmBisome), amfoterisin B’nin hematolojik ve renal toksisitesini belirgin bir ölçüde azaltmaktadır. Bakterilerin oluşturduğu biyofilm tabakası antimikrobiyal tedaviye karşı serbest halde bulunan bakteriye göre 100-1000 kat direnç gelişmesine neden olan bir faktördür. Lipozomlar ile ilaç bakteri hücrelerine ve biyofilme hedeflendirilerek antimikrobiyal tedavide avantaj sağlanabilir. Çeşitli antibiyotiklerin lipozomlara yüklenerek tedaviye sunulmasına yönelik birçok çalışma devam etmektedir. Bu formülasyonlara amikasin (ArikaceTM), siprofloksasin (LipoquinTM) ve tobramisin (FluidosomesTM) yüklü lipozomlar örnek verilebilir. Yapılan çalışmalarda lipozom-ların solunum sistemi bozukluklarının tedavisinde geleneksel inhalasyon preparat-larından daha üstün bir tedavi sağlayabileceği tespit edilmiştir. Lipozomların akciğerlerde lokalize olarak ilacın etkinliğini arttırmasının yanı sıra sistemik yan etkilerini de azaltabileceği görülmüştür. Lipozomların bu özellikleri araştırmacılara akciğer kanseri tedavisinde kullanılmak üzere inhaler lipozom formülasyonlarının geliştirilmesi konusunda ilham kaynağı olmuştur. Birçok kemoterapötik etkin madde düşük çözünürlükleri, akciğerdeki kalış süresinin kısalığı ve sistemik yan etki riski gibi nedenlerden dolayı pulmoner uygulamaya uygun değildir. Lipozomlar ise küçük boyutları (~100 nm) sayesinde tümörün damar epitelinden geçebilir ve kanserli dokuda birikerek uzun süreli salım yapabilir. Kistik fibrozis hastalarında görülen akciğer infeksiyonunun tedavisi için inhalasyon yoluyla uygulanmak üzere geliştirilen ArikaceTM faz III aşamasındadır. Bu formülasyonun başarısının ilaç endüstrisini inhaler lipozom formülasyonlarının kanser alanında daha yoğun kullanılması konusunda motive edeceği düşünülmektedir.
Lipozomların gözün hem ön hem de arka segmentiyle ilgili hastalıklarının tedavisinde etkin olarak kullanılabileceği kanıtlanmıştır. Sulu çözeltilere göre daha viskoz yapıda olduklarından gözde kalış süreleri daha uzundur. Ayrıca lipozomlar ilaçların lipofilik yapıdaki kornea epitelini daha kolay geçecek şekilde tasarlanabilir. Göz kuruluğu, keratit, üveit, endoftalmitis ve vitreoretinopati tedavisinde lipozomların olumlu etkileri vardır. Triamsinolon asetonit yüklü lipozomların, ilacın geleneksel süspansiyonuna göre 2-3 kat daha uzun etki gösterdiği ve sistemik dolaşıma çok daha az geçtiği bildirilmiştir. Verteporfin yüklü lipozom (Visudyne) fotodinamik terapide yaşa bağlı makula dejenerasyonu, patolojik miyopi ve oküler histaplazmozda kullanılmak üzere tedaviye sunulan bir ilaçtır.
Lipozomlar bugüne kadar protein ve peptit antijenler için etkili immunolojik adjuvanlar olmuşlardır. Lipozom içinde enkapsüle edilmiş protein ve peptit antijenler makrofajlar tarafından fagosite edilerek lizozomlarda birikir. Bunun sonucunda yardımcı T lenfositler ve antikor üretiminden sorumlu B lenfositler uyarılır. Lipozomların yüzey özelliklerinin değiştirilmesiyle immün yanıt regüle edilebilir. Epaxal, Inflexal ve Mosquirix virozom olarak sınıflandırılan lipozom aşılardır. Tüm bu aşılar güvenlidir, iyi tolere edilebilir ve etkin immün yanıt oluşturur.
Vinkristin, sisplatin, annamisin ve paklitaksel gibi klinik araştırma aşamasındaki ilaçların lipozom preparatlarının tedaviye sunumu kanser tedavisinde büyük yararlar sağlayacaktır. Lipozomal formülasyonlar özellikle sitokin, protein ve peptid yapısındaki hızla degrade olan ilaçların kullanımı konusunda yardımcı olabileceği için bu alanda büyük ilgi görmektedir. Ayrıca lipozomal formülasyonlar enfeksiyon bölgesine daha seçici antibakteriyel ilaçlar geliştirilmesine olanak sağlayabilir. Hatta lipozomlar sayesinde önceki yıllarda farmakokinetiği, çözünürlüğü ya da toksisitesi nedeniyle tedaviden kaldırılan etkin maddeler tekrar tedavideki yerini alabilecektir. Yüzeyine antikorlar ve diğer ligandların bağlanmasıyla hazırlanan ligand hedefli lipozomlar ile ilaçların özellikle vasküler sistem içindeki hedeflere yollanabileceği düşünülmektedir.
Sonuç olarak, tedavide başarıyla uygulanabilmesi için ilacın ve lipozomun fiziksel özellikleri ile hastalığın biyolojisi ve fizyolojisi net bir şekilde anlaşılmalıdır. İlacın farmakokinetiğinin taşıyıcı tarafından nasıl değiştirildiğinin anlaşılması başarılı lipozom müstahzarlarının geliştirilmesi için gereklidir.
KAYNAKLAR
• Abu Lila AS, Ishida T. Biol Pharm Bull, 2017;40(1):1-10.
• Allen TM. Drugs, 1998;56(5):747-56.
• Bangham, A. D.,Horne, R.W. J Mol Biol, 1964;8:660-8.
• Chang HI, Yeh MK. Int J Nanomedicine, 2012;7:49-60. • Rudokas M, Najlah M, Alhnan
MA, Elhissi A. Med Princ Pract, 2016;25 Suppl 2:60-72.
ECZ. ÖĞR.AHSEN BETÜL ASAN VE PROF. DR. MELİKE ÜNER
Kommentare