Vücudun ve hücrelerin sürekli değişen, içsel ve çevresel pH, sıcaklık, enerji (ATP dengesi), toksinlerin algılanması ve detoksifiye edilmesi, genel sağlık ve iyilik hali ancak her an hazır bekleyen hücre sinyalizasyon sistemi ile mümkün olmaktadır.
Çok hücreli canlılarda, hücreler bir binanın tuğlaları gibi sessiz ve hareketsiz değildir. Her hücre kendi içinde ve çevresi ile sinyallerle iletişim halindedir. Çoğalabilir ve sürekli apoptoz veya nekroz gibi süreçlerle yenilenerek yaşamını devam ettirir, bir enzim reaksiyonları torbası gibidir.
Hücreler arası ve hücre içi sinyal iletişimi, hücrenin çevresi veya kendi içinde uyum ve koordinasyon sağlamasını, biyodengenin devamını sağlar. Hücre içi ve çevresi ile sinyal kanallarının bozulması sonucu, organizmanın biyodengesi ve sağlığı bozulmaktadır. Hücre, organ ve organizmalardaki tüm metabolik reaksiyonlar ve değişimler, sinyal mekanizmaları ile kontrol edilmektedir. Yaşlılığın, kronik hastalıkların ilk belirtileri sinyal bozulması ile başlamaktadır.
Hücre içi ve hücreler, organlar arası sinyalizasyon, fiziksel, kimyasal, biyolojik sinyallerin hedef molekül, hücre ve dokuya ulaşması sonucu programlanmış yanıtın ortaya çıkması şeklinde gerçekleşir. Sinyal moleküllerinden, hedef olmayan hücreler, reseptörleri olmadığı için etkilenmezler.
Sinyal ajanları Hedef Hücre ve doku Yanıt (Büyüme, çoğalma, farklılaşma, yaşlanma, kanser, apoptoz, doku tamiri, allerjiler ve bağışıklık gibi). Hücre sinyalizasyonu üç aşamada gerçekleşir;
a-sinyal ajanının salgılanması ve reseptöre bağlanması
b-bilgi aktarımı (transduction, genetik, elektrik, mekanik bilgi kimyasal enzim veya moleküle dönüşür)
c-sonuç gözlemlenir.
Sinyaller, sinyal molekülleri, reseptörler ve taşıyıcı proteinler, en çok sinir sistemi, hormon sistemi, bağışıklık sistemi ve dolaşım sistemlerine entegre olarak insan vücudunda fonksiyon göstermektedir. Bir günde hücreler arasında milyarlarca sinyal iletişimi olmaktadır.
Sinyal molekülleri (Ligandlar) Sinyal molekülleri hücreler arası iletişim fonksiyonu olan bir bileşiktir (ligandlar). Bu moleküller hücrelerden salgılanıp çeşitli süreçleri başlatan diğer hücreleri uyaran, hücrelerde reseptörlere (almacına) bağlanarak bir yanıt oluşturan moleküllerdir. Sinyalizasyonu hücre dışından başlatan uyarıcılar, fiziksel ajanlar, mekanik (basınç), elektrik, sıcaklık, ışık veya kimyasallardır. Hücre sinyalleri üç şekilde ortaya çıkmaktadır.
a-Kimyasal bileşikler (besinler, fitomoleküller, toksinler, metabolitler, hormonlar, polenler)
b-Elektrik impulslar (nörotransmitterler, sinir hücresi boyunca elektrik sinyali gönderir)
c-Mekanik uyarıcılar (kulakta sesin duyulması, mide şişkinliğinin tokluk duygusu vermesi gibi)
Kimyasal sinyal molekülleri çeşitli yapıda olabilir. Sinyal molekülleri, proteinler, lipidler, fosfolipidler, amino asitler, monoaminler, glikoproteinler ve gaz (NO:Azot oksit, CO, karbon monoksit) gibi moleküllerden oluşmaktadır. Sinyaller iki şekilde hedef reseptörlere ulaşmaktadır.
a- Hücre içi reseptörler b- Hücre dışı reseptörler (almaç) hepsi protein yapısında moleküllerdir.
Hücre Sinyalizasyonunun fonksiyonları -Sinyalizasyon, hücrede; bağışıklıkta, inflamasyonda, oksidasyonda (redoks sinyalleri, ROS), çoğalmasında, farklılaşmasında (embriyogenez),
DNA replikasyonunda, DNA tamirinde, RNA sentezinde, allerjilerde, hastalıkta ve sağlıkta, iletişimi sağlamaktadır.
-Kanser hücreleri normal sinyallere yanıt vermeyen hücrelerdir. Yaşlılıkla beraber, dış uyarılara karşı ve hücre içi, hücreler arası, dokular, organlar arası sinyalizasyon sistemi bozulmaktadır.
-Beş duyu (görme, işitme, koku, tat ve dokunma) organlarının iletişimi nöronal sinyalizasyonla gerçekleşmektedir.
-İnsanda biyodengenin sürekli korunması, adaptasyon, sıcaklık, pH, enerji dengesi, toksinlerin tanınması ve vücuttan atılması, çalışır durumda (sağlıklı) bir sinyalizasyon sistemi ile mümkün olmaktadır.
-Hücrelerde genetik, epigenetik değişimler, hücre hafıza kaydı sinyalizasyonlarla oluşmaktadır.
-Mitokondriyal DNA hasarı ve tamiri, otofaji, mitofaji hücre içi sinyalizasyon sonucu olmaktadır.
Endokrin sinyal molekülleri: Özel endokrin bezlerinde üretilip, kan yoluyla insan vücudunda hedef bölgelere gönderilen sinyal molekülleri hormonlardır. İnsanda hormon salgılayan endokrin bezleri arasında tiroid, hipotalamus, hipofiz, epifiz, pankreas ayrıca gonadlar (testis ve yumurtalıklar) bulunmaktadır. Endokrin bezlerinin çoğu; gelişim ve fizyolojinin ana düzenleyicileri olan bir veya daha fazla hormon salgılayabilmektedir (Tablo-1). Hipofiz bezi özellikle iskelet ve kıkırdak büyümesini destekleyen büyüme hormonunu (growth hormone, GH) salgılamaktadır. Çoğu hormon gibi GH vücuttaki birçok farklı hücre tiplerini etkilemektedir. Büyüme hormonu, kıkırdak hücrelerinin yüzeyindeki reseptörlere bağlanarak bölünmeye teşvik etmektedir. Bu ise GH’nın nasıl çalıştığını göstermektedir. Şekil-1’de endokrin bezleri ve salgıladıkları hormonlar verilmektedir.
Yağda çözünen hücre içi sinyal reseptörlerine bağ- lanan sinyaller (Steroid sinyal hormonlar); seks hormonlarını (testosteron, estrojen, progesteron), böbrek üstü bezlerde sentezlenen (kortikosteroidler; glukokortikoid ve mineralkortikoid) hormonları, kolesteroldan sentezlenmektedir. Tiroid hormonları (T3, T4), Kortizol, A ve D vitamini retinoik asit, NO (azot oksit) ve CO (karbon monoksit) gibi sinyal moleküllerinin tamamı hidrofobik oldukları için (yağda çözünen) plazma zarından diffüzyonla hücre içine geçerek hedef hücre içinde steroid reseptörlere ulaşırlar. Doğrudan nukleus içindeki DNA’da gen aktivasyonunu (ekspresyonu) kontrol ederler.
Hücre Yüzey Reseptörlerine (Suda Çözünür Hormon reseptörleri) bağlanan hormonlar ve ligandlar:
a-Nörotransmitterler (Asetilkolin, glisin, glutamat, dopamin, epinefrin (adrenalin), nörepinefrin, seratonin, histamin ve gamaamino butirik asit (GAB).
b-Amino asit türevi, protein ve peptid hormonlar (insülin, glucagon, gastrin, sekretin, LH, TSH, va- zopresin, PTH, ACTH.
c-Büyüme faktörleri (büyüme faktörü (GH), FSH, prolaktin, NGF (sinir büyüme faktörü), EGF (epitel büyüme faktörü), nötrofin (nöron büyüme faktörü) ve diğerleri.
d-Nöropeptidler (Enkafalinler ve endorfinler).
e-Eicosanoidler (prostoglandinler, prostasiklinler, tromboksanlar ve lökotrienleri) hormonlar. Hücre yüzey reseptörleri, kullanıldıkları uyarı iletim mekanizmalarına göre 3 sınıfa ayrılırlar.
1. İyon kanallarına bağlı reseptörler (Nörotrans- mitterler kullanır) 2. G proteinine bağlı reseptörler (cAMP ve Ca++) 3. Katalitik reseptörler (Tirozin-kinaz enzimine bağlı)
Hücresel Sinyal Bozukluğu Hastalıkları Vücudun ve hücrelerin sürekli değişen, içsel ve çevresel pH, sıcaklık, enerji (ATP dengesi), toksin- lerin algılanması ve detoksifiye edilmesi, genel sağlık ve iyilik hali ancak her an hazır bekleyen hücre sinyalizasyon sistemi ile mümkün olmaktadır.
Hücre biyodengesinin bozulması halinde sinyalizasyon sistemi gerekli sinir, enzim, hormon, bağışıklık ve dolaşım sistemlerini uyararak, tolerans sınırları içinde biyodengeyi sağlamaktadır. Benzer şekilde DNA hasarı halinde, DNA tamir sinyalleri harekete geçmektedir. Tüm sağlıklı hücreler tolerans sınırları içinde sinyalleşmeyi sağlamaktadır.
Dış uyarı sinyallerinin artan şiddetine göre hücre sinyalizasyonu, hücrede, fenotipik ve genotipik değişimler yapmakta ve bunun sonucu hücre fonksiyonları yeniden şekillenmektedir (Remodeling) ve hastalıklar ortaya çıkmaktadır. Fenotipik sinyal değişimleri düzeltilebilir olarak kabul edilmektedir. Genotipik sinyal değişimleri somatik veya embriyonik mutasyonlar sonucu oluşmaktadır. Tablo-2’de bu hastalıklardan bazıları verilmektedir.
Fenotipik ve genotipik sinyal bozukluklarının, moleküler sinyal yolakları konusunda araştırmalar henüz devam etmektedir. Bu nedenle henüz bu konuda klinik uygulamalar ve ilaçlar çok sınırlı kalmaktadır. Fonksiyonlarına göre sinyal ajanları; çoğunlukla hücreyi uyaran (başlatan) ajanlardır (cAMP, Kinaz enzimleri gibi). Diğer sinyal ajanları ise, hücre fonksiyonunu engellemektedir (kısıtlayan, bazı fosfataz enzimleri gibi). Sitokin sinyalizasyonu, allerjik hastalıkların oluşmasında önemli rol oynamaktadır ve fenotipik bir sinyal bozukluğudur.
Ağrı ve Kaşıntı Sinyalizasyonu Üç tip ağrı sinyali insanda yaygın olarak gözlenmektedir. Nosiseptör, Nöropatik ve inflamasyon ağrıları.Vücudun herhangi bir noktasında oluşan fiziksel, kimyasal veya biyolojik ağrı sinyalleri özel nosiseptör sinirleri (ağrı reseptörleri) tarafından mesaj olarak, beyindeki korteks bölgesine iletilir. Ağrının yeri, derecesi ve tüm özellikleri beyinde algılanır. Histamin en çok kaşıntı sinyalini başlatan möleküldür.
Hücrelerin Besinleri Algılaması Yaşamın sürekliliği için hücrelerin çevresindeki besin miktarı, cinsi ve değişimini algılaması ve metabolik yanıt vermesi zorunludur. Ağızda (dilde) başlayan, bağırsak epitelinde devam eden gıda ve tat reseptörleri, hücrelerin besin algılaması ve sinyalizasyonun bozulması, metabolik hastalıkların ve yaşlılığın başlıca nedenidir. Hücreler, membran yüzeyinde bulunan spesifik reseptörlerin makrobesin moleküllerin uyarması ile aktifleşir ve amplifiye sinyal hücre nukleusuna ulaşır. Besin cinsine göre enzimler sentezlenerek metabolik süreç başlar. Hücre içi ve dışı glükoz, amino asitler, glutamin, yağlar (yağ asitleri ve kolesterol) gibi besinler, hücre enerji seviyesi algılanarak sinyal yolakları ile reseptörlere bağlanır ve daha sonra metabolik süreç başlamış olur. Metabolik yolaklar ile sinyal yolaklar farklıdır. Sinyal yolakları aynı zamanda metabolik enzimleri gerekli durumlarda regüle ederek metabolizmayı kontrol etmektedir. Besinleri algılayan en önemli sinyal yolakları,
a-Hekzosamin biyosentetik yolağı (HBP), b-mTOR yolağı (Mammalian Target of Rapamycin), Fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K) ilişkili protein kinaz ailesine ait bir serin/treonin kinazdır. c-AMP ile aktive olan protein kinaz (AMPK) yolağı. Besinler ve hücreler arası, hücre içi, hücrenin çevresi ile olan sinyalizasyonun bozulması, kronik hastalıkların, yaşlılığın önemli nedenleri arasındadır.
Hücre Sinyalizasyonunda Besinlerin Fonksiyonu Yaşamın ilk yıllarında sağlıklı beslenmek insanda sinyalizasyon sistemlerinin en iyi şekilde gelişmesini sağladığı için ileri yaşlarda hastalıklara yakalanma riskini azaltmaktadır.
Hücre sinyal sistemini bilinen bazı faktörler olumsuz etkilemektedir. Bu faktörler; sağlıksız, yetersiz beslenme, inaktif yaşam, çevresel olumsuz faktörler (kirlilikler, stres), bilinen ve bilinmeyen toksinlere maruziyet, yaşlılık, enfeksiyonlar (virüs, bak- teri, küf, maya ve benzeri), sigara, içki. Endokrin hormonlar vücut beslenmesinde, doğrudan etkili olmaktadır. İştahın kontrolü, besinlerin absorbe edilmesi, besinlerin farklı dokularda depolanması (şişmanlık, karaciğer yağlanması gibi) ve tekrar kullanımı, üreme hormonlarının fonksiyonları endokrin sistemin sinyal molekülleri ile olmak- tadır. Diğer taraftan endokrin sisteminin normal fonksiyonu için besinlerin yeterli ve dengeli alınmasına ihtiyaç vardır. Tiroid hormonları için iyot, tüm hormonların normal fonksiyonu için; taze meyve, sebze, ıspanak, brokoli, kuşkonmaz gibi yeşilliklere ilaveten makro, mikro besinler, fitobesinlerin yeterli alınması gereklidir. Bazı besinlerin ise çok tüketilmesi hormon sistemine olumsuz etki yapmaktadır. Bu besinlerin en önemlileri kırmızı et, doymuş, hidrojene ve trans yağ içeren gıdalar, aşırı işlem görmüş (ileri glikasyon türevi kimyasalları içeren (AGE’s) gıdalar, kafein, soya gibi besinlerdir. Hücre sinyalizasyonunda, hormo- nal beslenmede, makro-besinler, mikro-besinler ve fitobesinlerin önemli fonksiyonları bulunmaktadır. Fitobesinlerden günde en az 25g suda çözünen ve çözünmeyen liflerin tüketilmesi optimum fonksiyon için gereklidir. Bitkisel polifenoller, flavonoidler, tanenler hücre yüzeyine bağlanarak, sinyal sistemini etkileyerek, toksinlere, kanserojen maddelere ve çevre kaynaklı kirliliklere karşı bireyleri korumaktadır.
Omnivor canlılar, insan dahil besinlerini bitkisel ve hayvansal kaynaklardan sağlar. Alınan be- sinler, makrobesinler (proteinler, karbonhidratlar, yağlar), mikrobesinler (vitaminler, mineraller, fitokimyasallar, antioksidanlar, probiyotikler, prebiyotikler), besin liflerinden (suda çözünen ve çözünmeyen lifler) oluşmaktadır. Her besin grubunun önemli fonksiyonları vardır. Besinler, sağlık ve canlılığı devam ettirmek, büyüme, gelişme, doku ve organların oluşması, tamiri, yenilenmesi, enerji, bağışıklık ve sinyalizasyonu yaşam boyu sağlamaktadır. Hücre sinyalizasyonunda, sinir sisteminde, hormonal fonksiyonlarda önemli fonksiyonları olan besin grupları Tablo-3’te özetle verilmektedir.
Beyin sağlığı için besin kaynaklı sinyal moleküller (Besin-Beyin ekseni) nörogenez (yeni beyin hücrelerinin sentezi) ve nöroplastisitede (nöronlar arası yeni bağlantıların oluşması) çok önemli olmaktadır. Unutkanlık, Alzheimer, Parkinson ve demans gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde yararlı olma potansiyeli taşımaktadır. Tablo-4’de besin kaynaklı sinyal molekülleri ve fonksiyonları özet olarak verilmektedir.
Probiyotiklerin sinyal yolaklarını düzenleme fonksiyonu Bağırsak sistemi mikrobiyotası, özellikle de probiyotikler (fonksiyonel mikroorganizmalar), bağırsak epitel dokusunu sağlıklı tutarak, fizyolojik streslere karşı hücrenin ve konakçının hormon, bağışıklık ve sinir sistemini korumaktadır8. Probiyotikler, sitokinlerin sekresyonunda, T, B ve makrofaj bağışıklık hücreleri ile bağırsak epitel hücreleri arasındaki sinyalizasyonda önemli fonksiyon yapmaktadır8. Bağırsak epitel hücreleri (IEC’s) probiyotik bakterilerle konakçının ilk temas noktasıdır. Tablo-5’de bazı probiyotiklerin fonksiyonları verilmektedir.
Kaynaklar 1-Jon O. Lundberg, and Eddie Weitzberg(2022) Nitric oxide signaling in health and disease. Cell 185, 2853- 2878 Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY license (http://creativecom- mons.org/licenses/by/4.0/).
2-R. L. Rodriguez, J. G. Albeck, A. Y. Taha2, K. M. Ori-M- cKenney, G. H. Recanzone, T. W. Stradleig, B.C. Hernan- dez, F. V. Tang, E. I. Chiang, and L. Cruz-Orengo(2017) RE- VIEW ARTICLE OPEN Impact of diet-derived signaling molecules on human cognition: exploring the food– brain axis. npj Science of Food (2017) 1:2 ; doi:10.1038/ s41538-017-0002-4
3-Berridge, M.J. (2014) Cell Signalling Biology; Modu- le 12 Signalling Defects and Diseases doi:10.1042/cs- b00010,Portland Press Limited.
4- A. Efeyan, W. C. Comb, and D. M. Sabatini (2015) Nut- rient Sensing Mechanisms and Pathways. Nature. 517(7534): 302–310. doi:10.1038/nature14190.
5- C. Huynh, J. Ryu1,5, J. Lee, A. Inoki & Ken Inoki(2023) Nutrient-sensing mTORC1 and AMPK pathways in ch- ronic kidney diseases. Nature Reviews Nephrology | Vo- lume 19 | February 2023 | 102–122.
6-Yury S. Tarahovsky(2008) Article Addendum Plant polyphenols in cell-cell interaction and communicati- on Plant Signaling & Behavior 3:8, 609-611; Landes Bios- ciences. Addendum to: Tarahovsky YS, Muzafarov EN, Kim YA. Rafts making and rafts braking: how plant fla- vonoids may control membrane heterogeneity. Mol Cell Biochem 2008; 314:65–71; PMID: 18414995; DOI: 10.1007/ s11010-008-9766-9.
7-Tourkochristou E, Triantos C and Mouzaki A (2021) The Influence of Nutritional Factors on Immunological Outcomes. Front. Immunol. 12:665968. doi: 10.3389/fim- mu.2021.665968
8- C. Mazziotta, M. Tognon, F. Martini, E.Torreggiani and J.C. Rotondo (2023) Probiotics Mechanism of Action on Immune Cells and Beneficial Effects on Human Health. Cells 2023, 12, 184. https://doi.org/10.3390/cells12010184.
Comments