Vücudumuz, tahıllar ve onların ürünleri ile, avcı-yakalayıcı dönemden, toprağı ektiği, tarıma başlayıp yerleşik düzene geçmesi sırasında tanışmıştır. Vücudumuz için yabancı olan bu ürünlerin, bazı alerjiik / immunolojik reaksiyonlara yol açması tıbben şaşırtıcı bir durum değildir. Tarih boyunca önceleri açıklanamayan bazı belirti ve bulguların, tahıllarla ve özellikle buğday ile ilişkili olduğu günümüzde bilinmektedir. Bu konuda en iyi bilinen çölyak hastalığı ve sebebinin de bazı tahılların içindeki gluten adlı bir protein olduğu çok iyi bilinmektedir. Gluten, buğdayda, arpa ve çavdarda bulunan bir depo proteinidir. Buğday bitkisinin tohumu, bizlerin kısaca buğday olarak bildiğimiz tohumunun içinde bitki- nin üremesini sağlayan embriyosu (“germ”i), bunu besleyen besin deposu (“endosperm”) ve bunları çevirerek koruyan “kepek”ten oluşmaktadır. Besin deposu, endospermde içinde glutenin olduğu depo proteinleri, yağlar ve fruktanında bulunduğu kar- bonhidratlar bulunur. Gluten bir depo proteinidir, alkolde eriyebilirliğine göre 2 fraksiyondan oluşur: monomerik olup eriyen bazı kişilerde allerjik ola- bildiği bilinen gliadinler (yapılarına göre alfa, beta, gama ve omega olarak sınıflanan) ve az eriyen gluteninler (yüksek molekül ağırlıklı ve düşük molekül ağırlıklı alt üniteler). Gliadinlerde, prolin ve glutamin aminoasitlerinden zengindir. Genetik yatkınlığı olan kişilerde toksik olan bileşik gliadindir. Ancak gluten bu tahıllarda protein kısmının sadece %80’ini, tohumun ise sadece %10’unu kapsar. Besin deposunun diğer kısmında
yer alan amilaz tripsin inhibitörlergibiproteinler,allerjikreaksiyonlar ile astım, ürtikerve egzersizin yol açtığı astımkrizlerine yol açabilir. Karbon-hidratlardan birisi fruktoz polimeriolan fruktanlardır. Bunlar fazla alındığında bağırsaklarda fazla gaz üretimine ve dolayısıyla şişkinlik yakınmasına yol açar. Bundan dolayı buğdayın fazla tüketimi de şişkinliğe neden olur. Günümüzün moda diyetlerinden olan glutensiz beslenmede gaz yakınmasının azalmasının sebebi gluten almamak değil, fruktan tüketilmemesidir. Öncelikle bilinmesi gereken bu konunun çok suistimal edildiği ve buğday ile olan hastalıkların sadece gluten ile ilgili olmadığıdır.
Buğday ile ilişkili hastalıkların toplumda prevalansının %5 civarında olduğu kabul edilmektedir. Bunlar; Çölyak hastalığı (ÇH), buğday allerjisi (BA) ve Non Çölyak Gluten Duyarlılığı (NÇGD, çölyak dışı gluten duyarlılığı hassasiyeti) dır. Hastalıkların tanıları klinik öykü, Çölyak Hastalığında serumda seroloji tetkikler ve gastroskopi ile oniki bağırsaktan (duodenum) alınan biyopsi, Buğday allerjisinde de laboratuvar ve fonksiyonel tetkiklere dayanır. Non Çölyak Gluten Duyarlılığı ise nispeten yeni tanımlanan bir klinik durumdur. Yakınmaların diğer gastrointestinal fonksiyonel hastalıklarla da ilişkili olduğuna inanılan, belli kriterleri olmadığından tanısı diğer nedenleri dışlamayla konulan bir hastalık olarak tanımlanmaktadır. Bunun için yakınmaların nasıl oluştuğu, hastalığın var olup olmadığı tartışmalı bir konudur. Tüm dünyada, böyle bir gluten hassasiyeti varsa da bu durumun, ilerde anlatılacağı gibi, özellikle gıda sektörü tarafından çok abartıldığı genellikle kabul edilmektedir.
Buğday ile ilişkili hastalıkların ortaya çıkışlarında yani patogenezinde değişik mekanizmalar rol oynar. Çölyak Hastalığında, T hücre aracılı otoimmün reaksiyon, gluten kökenli peptitlerle tetiklenir. Otoimmün enflamatuvar kaskat ince bağırsağa lokalize olup, klasik olarak ince bağırsağı etkileyip, sindirilmiş besinlerin emiliminin bozulmasına, malabsorbsiyona yol açar. Buğday alerjisi, buğday ve benzeri ürünlerde bulunan proteinlere karşı IgE ye bağlı veya bağlı olmayan immüno-allerjik bir reaksiyondur. Antijene maruz kalma yoluna göre farklı klinik tablolar ortaya çıkar. Solunum havası ile alındığında fırıncı astımına, fırıncı rinitine, temas edildiğinde de ürtiker, kontakt dermatite neden olabilir. Bu duruma, allerjik buğday proteinlerine karşı (alfa-amilaz/tripsin inhibitörü, non-spesifik lipid transfer protein, gliadinler, yüksek moleküler ağırlıklı gluteninler) IgE antikorlar ile ilişkili gelişen inflamatuvar yanıt neden olmaktadır. Gluten ilişkili hastalıkların 3. tipi ise oldukça tartışmalı olan nonçölyak gluten duyarlılığıdır. Bu tip hastalar, Çölyak hastalığı veya buğday allerjisi dışlanan, ancak gluten içeren gıdaların alımından sonra ortaya çıkan intestinal ve ekstra intestinal semptomlardan yakınırlar. Patogenezi tam anlaşılamamış olsa da günümüzde non-otoimmün, non-allerjik bir süreç olduğu düşünülmektedir. İlerleyen kısımlarda bu hastalıklardan ayrı ayrı bahsedilecektir.
ÇÖLYAK HASTALIĞI
Çölyak hastalığı, genetik yatkınlığı olan kişilerde, bilinmeyen bazı çevresel faktörlerin (gastroenterit, erken dönem gluten maruziyeti gibi) tetiklediği immunolojik reaksiyonlar sonucu gelişmektedir. Genetik yatkınlık, doku uyuşmazlığı antijenleri olarak bilinen “HLA” lar ile ilgilidir. Genetiğinde, bu grup antijenlerden HLA - DQ2 veya DQ8 taşıyan kişilerde, besinler ile alınan glutenin sindirilirken oluşan ara ürünleri immunolojik reaksiyonları başlatan ve tetikleyen T tipi lenfosit hücrelere sunulurlar. Bu sunudan sonra lenfositlerden açığa çıkan sitokinler, bazı reaksiyonlara neden olarak, çölyak hastalığı gelişmesine neden olurlar. Bilinmesi gereken olay şudur; nasıl ki genetik olarak erkekler hamile kalamaz ise, genetik yatkınlığı olmayan bir kişide de çölyak hastalığı gelişemez. HLA - DQ2 ve DQ8 varlığı genelde toplumdan topluma değişse de; bazı topluluklarda %10-15’lerde saptanabilmektedir. Bu kişilerde genellikle hayatlarının ilk veya ikinci on yılında, araya giren bir enfeksiyon veya bilinmeyen bir sebep ile immunolojik reaksiyon tetiklenir ve bağırsak epitelinde bozulmalar başlar. Bağırsağın geçirgenliğinin artması ve HLA - DQ2 / DQ8 ile birleşerek antijenik özellik kazanan glutenin, epitel altına geçmesi ve emilerek kana geçmesi ile immun, bağışıklık sistemi uyarılarak antikor oluşur ve bunun sonucu hastalık süreci başlar.
Önceleri serumda antikor saptanmasına rağmen, bağırsak epitelinde hasar olmadığı için herhangi bir belirti yoktur. Glutenin alınmaya devam edilmesi ve bağırsak epitelinin, örtüsünün gluten ile temasının sürmesi ile belirtiler ortaya çıkar. Allerjik olaylarda buna sebep olan allerjen, öncelikle temas ettiği yerlerde hasar yapar. Bundan sonraki aşamada kana geçen gluten bileşenlerine (ara ürünlerine) karşı vücutta antikor oluşur. Bu antikorlar anti-doku transglutaminaz ve antiendomisyum antikorlarıdır. Tanıda bu antikorların Immunglobulin (Ig) A alt grubu kullanılır. Genelde gıda duyarlılığı testle- rinde IgG tipi antikorlar bakılır, bu antikorların özel durumlar (bazı insanlarda IgA eksikliği genetik hastalık olarak görülür) dışında hiçbir önemi yok- tur. Tanıda gluten yıkımında bir ara ürün olan deamidegluten peptid ise 2 yaş altı çocukta kullanılır. HLA-DQ2 / DQ8 pozitif kişilerde, seroloji pozitif yani antikorlar pozitif olmasına rağmen, gastroskopik alınan ince bağırsak biyopsilerinde anormallik saptanmaz, bu durum erken dönemde görülür, bunlar potansiyel Çölyak hastası olarak kabul edilir. Çölyak hastalığında hasar, sebep allerjen olan glutenin, öncelikle ince bağırsağın mideye yakın olan kısımlarında yani glutenin en fazla temas ettiği yerde sorunlar başlar. Bağırsağın bu kısmında, besinlerdeki protein, yağ, karbonhidratlardan daha ziyade içinde bulunan vitaminler ve demir gibi elementler emilir. Bundan dolayı, uzman olmayanlar tarafından çölyak hastalığı ile hemen akla gelen ve onunla bütünleştirilmiş ishal görülmez, klinikte demir eksikliği, osteomalasi, osteoporoz gibi birçok hastalığa eşlik edebilen belirtiler ile hasta başvurur. Bu dönemde genellikle çölyak hastalığı düşünül- mez ve akla gelmediği için tanı atlanır, konulamaz. İlerleyen dönemde ise ince bağırsağın ilerleyen kı- sımları da etkilenir ve klasik formda hastalık geli- şir. Burada gastrointestinal sistemde emilim kusuru (malabsorbsiyon), ishal, kilo kaybı gibi belirtiler gelişir, yanısıra bağırsak dışında da; osteomalasi, osteoporoz, karaciğer enzim yükseklikleri, dalak fonksiyonlarında azalma (hiposplenizm, trombositoz), kansızlık (anemi), serebellar ataksi (denge- sizlik), serebral kalsifikasyonlar ile giden epilepsi, demans, psikoz gibi psikiyatrik sorunlar, vaskülit, dermatitis herpetiformis gibi deri lezyonlar eşlik eder. Hastalığın atipik formlarında ise bağırsak semptomları siliktir. Kliniği ile şüphelenilen ve bakılan serolojik tetkikleri pozitif bulunan hastalarda, yapılan duodenal biyopsilerde intraepitelyal lenfositoz ve villus atrofisi gibi bazı patolojik bulgular görüldüğünde tanı konulur. Mukozal değişiklikler ise Marsh sınıflamasına göre değerlendirilir.
Çölyak hastalığında, bağırsak geçirgenliğinin artması ile besinler ile alınan allerjenlerin kolayca emilmesi ve kana geçip, immun sisteme ulaşması ile birçok otoimmun hastalıklar tetiklenir. Tedavinin gecikmesi bu tip hastalıkların daha sık görülmesine neden olur. Bu hastalıklar; tiroit hastalıkları (Hashimato tiroidit, Grave’s hastalığı), insüline bağlı Tip 1 diyabet, Sjögren sendromu, Addison’s hastalığı, otoimmun karaciğer hastalıkları (otoimmun hepatit, primer biliyer kolanjit) sık gözlenir. Çölyak hastalığının anlatılacağı üzere tedavisinin seyrinde, bağırsağın kendini toparlaması, geçirgenliğin azalması bu hastalıkların görülme sıklığında azalma, en azından daha kolay tedavi edilmesini gözlenir.
Tedavi hayat boyu uygulanan glutensiz diyettir. Günde 10 mg üstü glutenin bu hastalarda zararlı olduğu bilinmektedir. Normal diyette alınan günlük gluten miktarı 10-40 gramdır. Yaklaşık 30 gr olan bir dilim ekmekte 4,8 gr gluten vardır, yani bir dilim ekmeğin ancak 96 da biri güvenlidir. Diyette glutensiz ürünler tüketilmelidir. “International Codex Alimentarius” e göre içinde bulunan gluten < 20 ppm düzeyinde ise bu ürün glutensiz ürün olarak kabul edilmektedir. Yulaf, pirinç, mısır, mercimek, nohut, kara buğday, kinoa ve fasulye tüketilebilir. Kesinlikle diyete uyulması gerekir. Buğday, arpa ve çavdar ile bunlardan üretilmiş hiçbir ürün tüketilmemelidir. Diyet dışında tedavi arayışları bugün için yeterli sonuçlar vermemektedir.
BUĞDAY ALLERJISI
Buğday alerjisi, buğday ile karşılaşmadan hemen sonra ortaya çıkan IgE aracılı veya daha sonra gelişen IgE ye bağlı olmayan allerjik klinik tabloları tanımlar. Glutendeki bazı antijenik sekansları veya diğer buğday proteinleri, bağışıklık sisteminin al- lerji ile ilgili bazofil ve mast hücreleri uyararak, bazı sitokinler, kimyasal mediatörlerin salınmasına neden olurlar. Bu da özellikle çocuklarda saatler içinde ortaya çıkan ürtiker, anjiyoödem, bronş spazmı (astım), bulantı, karın ağrısı ve sistemik anaflaksi bulgularına neden olur. Buğday alındıktan yaklaşık olarak 24 saat içinde daha geç olarak, gastrointestinal semptomlar ortaya çıkabilir veya atopik dermatitin alevlenmesi görülebilir. Yetişkinlerde nadirdir, rastlanma oranı tam bilinmese de %0,1’den az olduğu, hakim olan klinik tablonun da daha çok gastrointestinal semptomlar veya atopik dermatitin alevlenmesi şeklinde olduğu kabul edilir. En sık görülen buğday alerjisi tablosu; “Buğdaya bağlı egzersizin indüklediği anaflaksi [wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis (WDEIA)]” dir, IgE e bağlı olarak gelişir. Tanı, allerjik cilt testi ve serumda bakılan allerjene özgü spesifik IgE antikor düzeyinin ölçümü ile konulur, ancak sıklıkla provokatif testlerden (oral buğday ile allerji uyarılmaya) de yararlanılır. Ayrıca allerjik reaksiyon ile ilgili dolaşan bazofilik granülositlerin flowsitometri ile ölçülmesi ya da tanımlanan bir başka test, bazofilin alerjene karşı yansıttığı belirteçlerin (örn. CD63, CD203c) ölçülmesi esasına dayanan, bazofil aktivasyon testi de araştırma amaçlı kullanılabilir. Sıklıkla diğer gıda alerjilerinde yapılan ve IgG e bağlı gıda duyarlılığı testlerinin yukarıda da anlatıldığı gibi, tanıda hiçbir anlamı yoktur. Tedavi, çölyak hastalığında olduğu gibi buğdayın diyetten çekilmesidir.
NON-ÇÖLYAK GLUTEN DUYARLILIĞI
Gluten intoleransının bu yeni kavramı ilk önceleri gluten duyarlılığı, gluten hipersensitivitesi, non-çölyak gluten intoleransı olarak adlandırılmıştır. Günümüzde en sık çölyak dışı gluten duyarlılığı (NÇGD) olarak tanımlanmaktadır. Gastrointestinal (veya ekstra-gastrointestinal) belirtileri olan, aranmasına rağmen Çölyak Hastalığı veya Buğday Alerjisi tanısı konulamayan, ancak gluten diyetten çekildiğinde, semptomların tamamen gerilediği hastaları açıklayan bir tanıdır. Bu nedensel ilişki, sadece glutenin diyetten çıkarıldığında gastrointestinal belirtilerin gerilemesi ile tamamlanmaz, glutenin tekrar diyete eklendiğinde de belirtilerinin tekrar ortaya çıkması gerekir, bu durum hastalığın karakteristik özelliğidir. Genellikle gluteninin diyetten çıkarılması özellikle buğdayın (arpanın ve çavdarın) yenmemesi şeklinde olmaktadır. Yazının başında belirtildiği gibi buğday glutenden ibaret değildir, bundan dolayı bu belirtiler sadece glutene değil, muhtemelen gluten dışı buğday bileşenlerine, fruktanlar, diğer buğday proteinlerine de bağlı olabilir. Sıklığının toplumda %7 dolayında olduğu iddia edilse de, konunun uzmanları bunu tartışmalı bulmaktadır. NÇGD’de klinik belirtiler; ishal, karın ağrısı, abdominal rahatsızlık ve şişkinlik gibi gastrointestinal ve baş ağrısı, yorgunluk ve uykuya meyil gibi ekstraintestinal belirtilerdir. Buğday (gluten) diyetten çekildiğinde bu belirtiler azalır, kaybolur. Tanı için mutlaka diyete tekrar buğday (gluten) eklenmeli ve belirtilerin tekrarlandığının görülmesi gerekir. Belirtilerin birçok fonksiyonel hastalıkta görüldüğü bilinmektedir. Halen hastalığın nasıl geliştiği, patogenezi bilinmemektedir. NÇGD; glutene karşı intolerans olan ancak tipik antikorların saptanamadığı, ince bağırsak mukozasının normal olduğu, ancak diyetten gluten çıkarıldığında iyileşme ile seyreden, yeniden gluten verildiğinde ise tekrarlayan klinik durumu tanımlar. Çölyak hastalığı serolojisi negatiftir, bağırsak biyopsisi normaldir, IgE temelli allerjik testler (cilt testi, serum IgE düzeyi gibi) negatiftir. Bu tanımlamalar içinde tek pozitif kriter gluten alındığında semptomların ortaya çıkması glutensiz diyete geçildiğinde belirtilerin kaybolmasıdır. Ayrıca belirtiler irritabl barsak sendromu (İBS, huzursuz, hassas bağırsak sendromu) ile büyük oranda örtüşmektedir. Hastalığın varlığı ve oluşum mekanizması ile toplumda görülme prevalansı halen tam aydınlatılamamış tartışmalı bir durumdur. Daha çok kadınlarda ve genç/orta yaşlı yetişkinlerde görüldüğü bildirilmektedir. İBS’li hastalarda yapılan son bir çalışmada ise %30-40’ında NÇGD olduğu bildirilmiştir. Bu yüzden de İBS ile örtüşmesi kesin kriterlere ihtiyacı ortaya çıkarmıştır. Pek çok çalışma birtakım nöropsikiyatrik hastalıklarla NÇGD arasındaki ilişkiyi göstermektedir. “Nocebo etkinin” (bunu yersem bana dokunur olarak tanımlanabilir) hastalığın semptomlarının yaşanmasında etkili olduğu kabul edilmektedir.
en önemli, göze çarpan bulgular İBS benzeri belirtilerdir. Ancak Çölyak hastalığına benzer bulgular olduğu için klinik olarak ayırt etmek zordur. Hastaların yaklaşık %68’inde karın ağrısı, %33’ünde ishal daha az ve değişken oranlarda bulantı, şişkinlik, gaz gibi semptomlar ortaya çıkar. Gastrointestinal belirtilerin yanı sıra bazı sistemik bulgular ve tam olarak ilişkilendirilemeyen nöropsikiyatrik bozukluklar da bulunabilir. Karın ağrısı, ishal, şişkinlik, bulantı, gaz, baş ağrısı, depresyon, kas kontraksiyonları, hiperaktivite, el ve ayaklarda uyuşma, ataksi, yorgunluk, dikkat eksikliği, anemi, eritem, egzama rastlanan klinik belirtiler ve bulgulardır. Klinik bulguların önemli bir bölümünü Çölyak hastalığı ve buğday alerjisinden ayırt etmek zordur. NÇGD’de tanı daha çok negatif kriterlere dayanır.
Buğday ile ilişkili hastalıklarda tanıyı koymak için, klinik bulguların varlığında, Buğday allerjisi/Çölyak Hastalığı/ Non Çölyak Gluten Duyarlılığı ayırıcı tanısında belirli basamaklar izlenebilir. Öncelikle IgE ilişkili allerjik tablonun klinik bulguları varsa buğday cilt testi, buğdaya karşı oluşmuş IgE’nin serum düzeyi, çölyak serolojisi yapılmalıdır. Allerji testleri pozitif ise tanı buğday allerjisini doğrular. Çölyak hastalığı serolojisi pozitif ise biyopsi ile tanı doğrulanır. Seroloji negatif ise gluten challenge testi yapılmalıdır. Şurası unutulmamalıdır ki “glutenle ilişkili hastalıklar” sadece gastrointestinal traktı etkilemez dermatolojik, hematolojik, endokrinolojik, nöropsikiyatrik ve dental semptomlar içerdiği için bu konularda da dikkatli olmak gerekir. Klinik dışında serolojik ve duodenal biyopsi sonuçlarına dayanarak, gerektiğinde spesifik IgE düzeyleri, cilt testleri ile ayırıcı tanıya gidilebilir. Günümüzde NÇGD tanısında, 2015 Salerno kriterlerinin kullanılması önerilmektedir. Burada 6 haftalık glutenli diyette mevcut yakınmaların takip eden 6 haftalık glutensiz diyet ile kaybolması ve izleyen kör yapılan münavebeli haftalık glutenli, glutensiz diyetler ile yakınmaları değerlendirilmektedir. Tedavisinde diyetin glutensiz mi, gluten kısıtlı mı yapılması da ayrı bir tartışma konusudur. Nonçölyak gluten duyarlılığı konusunda henüz bilinmeyenlerin fazlalığı unutulmamalı ve bunun tanısının sadece dışlama ile olduğu hatırlanmalıdır.
KAYNAKLAR:
1. Abdulbaqi Al-Toma et al. European Society for the Study of Coeliac Disease (ESsCD) guideline for coeliac disease and other gluten-related disorders. United European Gastroenterology Journal 2019; 7(5): 583–613
2.Rubio-Tapia A et el. American College of Gastroenterology Guidelines Update: Diagnosis and Management of Celiac Disease. Am J Gastroenterol 2023;118:59–76.
3. Fardowsa Abdi et al. Nutritional Considerations in Celiac Disease and Non-Celiac Gluten/Wheat Sensiti- vity. Nutrients 2023; 15: 1475-1481.
4. Catassi C et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts’ Criteria. Nutrients 2015; 7: 4966-4977.
5. Losowsky MS. A history of coeliac disease. Dig Dis 2008;26(2):112-20.
6. Picarelli A, Borghini R, Isonne C, Di Tola M. Reactivity to dietary gluten: new insights into differantial diagnosis among gluten-related gastrointestinal disorders. Pol Arch Med Wewn 2013;123(12):708-12.
7. Nijeboer P, Bontkes HJ, Mulder CJ, Bouma G. Non-celiac gluten sensitivity. Is it in the gluten or the grain? J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22(4):435-40.
8. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PH, et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2013;62(1):43-52.