Oksitosin Olmadan Asla

Oksitosin, kadınların kiminle arkadaş olacakları ve bu ilişkilere nasıl yöneleceklerini belirlemelerinde rol üstlenirken, erkeklerin rekabetçi ilişkileri belirleme ve savaş ya da kaç tepkisini yönlendirmelerinde rol oynamaktadır.

Oksitosin, hipotalamusta sentezlenen, veziküllerden aksonlarla nörohipofizdeki sinir uçlarına taşınarak burada depolanabilen, sonrasında sistemik dolaşıma salgılanan, 9 aminoasitlik, nanopeptid memeli hormonudur. Oksitosin ilk olarak 20 kromozom üzerindeki oksitosin geni ile, proaktif öncül hormon olarak sentezlenir. Bir dizi post-translasyonel modifikasyondan sonra, aktif oksitosine dönüştürülür. Oksitosin, beyin dışında, plasenta, uterus, korpus luteum, amniyon, testis, timus, pankreas ve böbrekte de sentezlenmektedir. Biyokimyasal yapısı incelendiğinde, oksitosin hormonu antidiüretik ve bağlılık hormonlarından biri olan Vazopresinle çok benzerlik göstermesine rağmen, 3 ve 8 pozisyonlarındaki 2 farkı aminoasitle, vazopresinden farklıdır.

Bilindiği gibi hormonlar, endokrinolojik ya da olmayan, çeşitli sistemlerden salgılanarak, organlara, kaslara ve diğer dokulara mesajlar taşıyan, vücudumuzdaki farklı işlevleri koordine eden, önemli kimyasallardır. Hormonlarla iletilen bu sinyaller, vücudun neyi/ne zaman yapacağını söyleyen mesajları taşırlar. Önemli bir noromodülatör hormon olan oksitosin, sevgi, şifa, bağlılık hormonu olarak bilinse de, kelime anlamı asiinda, Yunanca bır sözcük olan "ökytokine"Tizli doğumdur. Bu anlamından da anlaşıldığı gibi, oksitosinin asıl ve en önemli üstlendiği görevleri, doğumu kolaylaştırma ve memeden süt gelmesi gibi fizyolojik fonksiyonlarıdır. Araştırmalar, bu fonksiyonları dışında, oksitosin hormonunun vücutta birçok farklı işlevlere sahip olduğunu göstermektedir Bilindiği gibi, çoğu hormon salgılandıktan sonra, negatif feddback (geri bildirim) mekanizmasıyla hareket eder, yani ilgili hormon vücudunuzda etki gästerdikten sonra, hormon miktarının salgısı azalır. Oksitosin ise, pozitif feedback döngüsüne sahip birkaç hormondan biridir. Bu durum, oksitosin saIınımının hipofiz bezini, daha da fazla oksitosin salgılaması için uyardığı ve oksitosinin görevlerinin artarak devam ettiği anlamına gelir. Doğum ve sonrasında oksitosinin bu mekanizmasını şöyle örneklemek mümkündür, doğum sırasında rahim kasılmalarıyla birlikte, fetüsün servikse uyguladığı baskı, hipofizi oksitosin salgılaması için uyarır. Bu salınım, bebeğiniz doğana kadar devam eder.

Bebeğinizin anne memesini emmesi, hipofizi oksitosin salgılaması için tekrar uyarır, bu durum, sütün göğüs uçlarına inmesi ve hazır hale gelmesini sağlar. Oksitosinle uyarılan bu salınım hareketi, bebeğiniz beslenmeyi bırakana kadar devam eder, bebeğiniz tekrar emdiğinde yeniden başlar, yani, defalarca ve artarak oksitosin salınımı devam eder.

Oksitosin hormonu, kadınlarda olduğu gibi, erkeklerde de bulunan bir hormondur. Oksitosin erkekleri ve kadınları, özellikle sosyal olaylarda farklı şekilde etkiler. Bunun nedeni, hormonun erkek ve kadın amigdalasında farklı şekilde hareket etmesi olarak açıklanmaktadır. Bilindiği gibi amigdala, beynin duygu, motivasyon ve ödülden sorumlu kısmıdır. Amigdalada ki farklı mekanizması nedeniyle oksitosin, kadınlanın kiminle arkadaş olacakları ve bu ilişkilere nasıl yöneleceklerini belirlemelerinde rol üstlenirken, erkeklerin rekabetçi ilişkileri belirleme ve savaş ya da kaç tepkisini yönlendimelerinde rol oynamaktadır. Fonksiyonel olarak hem kadınlarda ve hem de erkeklerde cinsel uyarılmayı destekler. Kadınlarda, cinsel ilişkide, uyarılma ve sonrasında orgazm ile oksitosin salgılanır, erkeklerde, yine orgazm sırasında pik yapar, cinsel çekim ve eşine bağlanma duygusunu arttırır.

Oksitosin Reseptörleri

Oksitosin Reseptöri (OKTR) geni hem beyinde hem de oksitosin reseptörlerini sentezlediği periferik organlarda ifade edilmektedir. OKTR, G-protein-bağlantılı reseptörler ailesine ait bir transmembran reseptörü olarak bilinmektedir. Oksitosin hücre yüzeyindeki bu reseptörlerine bağlandıktan sonra, OKTRnin uyarılması, hücre içerisinde çeşitli hücresel ve fizyolojik süreçleri düzenleyen bir bir seri sinyal yolağını harekete geçirmektedir. OKTR aktivasyonu ile başlatılan sinyal yolakları şunlardır, hücre içinde Ca2+ kanalının modülasyonu, ardından miyozin hafif zincir kinaz (MLC) aktivasyou fosfatidilinositol 4,5 bisfosfat (PIP2)-fosfatidilinositol 3 (PI3) yoluyla, fosfolipaz C (PLC) nin uyarılması ve protein kinaz C (PKC) 'nin aktivasyonu, MAP kinaz kaskadının aktivasyonu; sitozolik fosfolipaz A2 (cPLA2) uyanlması ve (v) RhoA/Rho ile ilişkili protein kinaz (ROK) yolunun aktivasyonu.

İlk araştırmalar, OKTR'nin esas olarak merkezi sinir sisteminde, gebelik sırasında meme bezi ve rahim hücrelerinde bulunduğunu bildirmiş olsa da, son yıllardaki çalışmalar, bu reseptörün kalp, böbrek, pankreas, timus, damarlar, böbrek, over, testis ve yağ dokusu gibi diğer periferik organlarda da bulunduğunu göstermektedir.

Oksitosin seviyelerindeki veya OKTR aktivitesindeki bozuklukların ve bunların tüm organizmanın işleyişi üzerindeki sonuçlarının, birçok hastalığın patolojisinde rol oynadığı, yapılan araştırmalarda tespit edilmiştir. En sık araştırılan hastalıklar arasında, depresyon, otizm şizofreni veya obsesif kompulsif bozukluklar gibi doğrudan merkezi sinir sistemiyle ilgili olan durumlar yanında, endometriozis veya erken doğum gibi üreme organlarıyla ilgili bozukluklar bulunmaktadır. Bunlara ek olarak, oksitosin ve OKTR düzeylerinde veya işlevlerindeki bozuklukların, kanser, osteoporoz ve obezitenin yanı sıra, viral enfeksiyonlar veya kalp hastalıklarının patogenezinde de rol oynadığı, çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Oksitosin protein yapılı, yani hidrofilik bir hormon olduğu için, kan beyin bariyerini kolayca aşıp, serebrosipinal sıvıya ve beyne geçişi zordur. Birçok çalışmada, oksitosinin nörohipofizdeki sinir uçlarından kana geçişinin salınım ve taşıyıcılarla gerçekleştiği, böylece uterus, meme-spermatogenez ilgili organlardaki reseptörlerine bağlandığını göstermektedir. Micelarla yapılan araştırmalar, dışardan oksitosin uygulanması ardından, BOSta, oksitosin konsantrasyonları nın arttığını, oksitosinin beyin damar endotel hücrelerindeki ileri glikasyon son ürünleri reseptörlerine (RAGE) bağlandığını da bildirmektedir. Bu çalışmalarda, RAGE knockout dişi farelerin yavrularına hiç bakmadığı, bu nedenle, yeni doğan yavruların 2 günden daha kısa sürede öldüğü gösterilmiştir.

Son yıllarda oksitosin reseptörleriyle ilgili elde edilen bilimsel verilerle, canlılarda farklı tip oksitosin reseptörlerinin var olduğu, oksitosin ve reseptörüne ait genlerin ekspresyonu, reseptörlerin duyarlılığı, sayı ve yerleşiminin kişiden kişiye değişken olduğu bulunmuştur. Bu değişkenlikte, OKTR'deki genetik ve epigenetik çeşitlilik rol oynamaktadır. Hayvan çalışmalarında, özellikle reseptör genindeki tek nükleotid polimorfizmleriyle, erken dönem uyumsuz davranışlar arasında ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Son yıllarda yapılan çalışmalar, oksitosin reseptörlerinin yaşam, aşk deneyimlerine göre değiştiğini, yaşam boyu olumsuz deneyim ve strese maruz kalan kadınların erkek çocuklarında oksitosin reseptörlerinin metilasyon yoluyla baskılandığını, vazopresin reseptörlerinin ise up-regülasyonunun gerçekleştiğini, bu durumdaki erkekler ilerdeki aşk deneyimlerinde daha saldırgan olduğunu göstermiştir.

Normal Fizyolojik Doğumda Oksitosinin Rolü

Doğum sırasında, fetis servikse baskı yaptığında, hipofiz bezi, kan dolaşımına oksitosin salgılaması için uyarılmaktadır. Hipofiz oksitosin artışı, normal doğum esnasında, anne ve bebekte F'erguson refleksinin aktivasyonunu gerçekleştirir (rahim kasılmalarının uyarılması) Doğumda uterus OKTR lerinin sayısı 300-500 kat artmaktadır. Ek olarak, su kesesinin açılması da, oksitosinin etkinliğinı artırr. Normal Doğumda Anne ve Bebekte Hipofiz Oksitosin Artışı ile:

Ferguson refleksi aktivasyonu

Vajinal oksitosin artı1 Kortizol, ağrı ve annenin doğum korkusunda azalma Plasentanın kolayca atılımı

Doğum sonrası rahim küçülmesi

Kan basıncı düşürülmesi

Doğum eylemi ve doğum sonrası rahimin kasılarak toparlanması

Suni sancı da ve doğum sonrası kanamaların durdurulması

Doğumda oksitosin infüzyonu ile, doğum süresinde ortalama 2 saatlik kısalma Doğumda ağrı zaafiyetli olgularda, tedavide oksitosin perfüzyonu

Doğumun hemen sonrasında, ten teması ile artan oksitosin

Bebekte sosyal iletişim, bağlılık artışı gözlenmiştir

Yapılan çalışmalar, normal doğumda görülen bu güçlü etkilerin, elektif sezaryen sırası ve sonrasında, anne ve bebekteki düşük oksitosin seviyeleri nedeniyle (ferguson refleksi yok) çok zayıf gerçekleştiğini ve bu bebeklerin İleri dönemde sosyal bağları ve iletişimi düşük bireyler olduğunu göstermektedir.

Emzirme ve Oksitosin

Annede süt akışının hormonal kontrolü, oksitosin refleksiyle sağlanır. Bebek memeyi emdiğinde, uyarı meme ucundan, beyine ulaşır. Beyin prolaktin salgılar, kan dolaşımına karışarak memeye gider. Oksitosin refleksiyle süt, kanallara dolar, süt salgılayıcı hücreler süt salgılar. Böylece, emzirme esnasında bebek, memede önceden sağlanmış ve hazır sütü kullanır. Çalışmalarda annede oksitosin salımı sonrasında emzirmeden önce/emzirirken, memede karıncalanma hissi, bebeğini düşününce/ağladığını duyunca memeden süt akması, bebek meme emerken, diğer memeden süt damlaması, ilk haftalardaki emzirmelerde uterus kasılmasıyla ağrı hissi gibi durumlar rapor edilmiştir. Yeni doğmuş fare ve köpeklerde yapılan çalışmalar, bir bebeğin ağlamasının, paraventriküler nöronlar için (talamusun işitsel kısmından) oksitosin salınım sinyali olduğu, süt üretiminin hızlandığı, diğer sesler karşısında ve hiç bebek sahibi olmamış farelerde, bu nöronların hiç aktive olmadığını göstermiştir Ek olarak, oksitosin sinyalini önlemek için, kemogenetik baskılama tekniğinin kullanıldığı hayvan çalışmalarında, annelerinden uzaklaştırılan/ağlayan yavruların geri getirilmediği, süt veriminin azaldığı, kimyasal blok kaldırıldığında, annelerin yavrularını geri getirme konusundaki bağlılıklarının geri döndüğü bildirilmiştir.

Sentetik Oksitosin, İlaç Olarak Kullanılabilir.

Oksitosin protein yapıda olduğu için, oral alınımını takiben, sindirim sisteminde parçalanacağından, intravenőz (IV), intramuskiller (M) veya intranazal kullanımları önerilmektedir. Günümüzde, sadece obstetrik (doğum ile ilişkili) durumlarda kullanılmak üzere onaylanmıştır. Doğum indüksiyonunda oksitosin dozlanını ayarlayabilmek için, intravenöz yol kullanılır. Sentetik oksitosin preparatlarında genellikle, 1 ampulde 5-10 IU Oksitosin bulunmaktadır. Oksitosinin IV etkisi 3-5 dk başlar, yanlama ömrü 4-9 dakikadır, ve sabit serum düzeyine 20-40 dk da ulaşmaktadır. Doğum indüksiyonu esnasında düşük ve yüksek dozlu oksitosin protokolleri kullanılmakta olup, yapılan çalışmalarda etkinlik açısından iki protokol arasında fark olmadığı gösterilmiştir.

Otizm Spektrum Bozukluğunda (OSB) Oksitosinin Etkinliği

Oksitosin'in artmış serebral koroner ve renal kan akışına yol açan, hem antidiüretik hem de vazodilatör etkilere sahip olduğu da gösterilmiştir. OSBli çocuklarda periferik oksitosin konsantrasyonlannın, sağlıklı çocuklara kıyasla daha düşük olduğu rapor edilmiştir. Tek bir doz intranazal oksitosinin, hem sağlıklı/OSBli yetişkinlerde sosyal biliş/motivasyonu artırdığı, nöral etkileri teşvik edebildiği bildirilmiştir. Otizm spektrum bozukluklarında, sosyal işlev bozukluğunu hedef alan tedavilere olan acil ihtiyaç göz önüne alındığında, oksitosinin bu etkileri özellikle önemlidir. Otizmli hastalardaki çalışmalar intranasal oksitosin uygulamalarının, beyinde nöroinflamasyon, oksidatif stres ve nöron aрорtozunu engellediğini de göstermektedir. Ek olarak otizm sürecindeki sosyal işlev bozukluklarla, OKTR ve VPL geni polimorfizmleri arasında bir ilişki olduğu olduğu da belirlenmiştir.

İntranazal oksitosin ve Alkolizm

Alkol bağımlısı sıçanlarda yapılan hayvan çalışmalarında, intranazal oksitosin uygulamasının artan alkol alımını engellediği, çeşitli uyuşturucuların tüketimi ve yoksunluk semptomlarını azalttığı gösterilmiştir. Yine intranazal oksitosinin, beyinde amigdalada GABA iletimini değiştirerek, bağımlılarda aşırı içmeyi engellediği (normal sıçanlarda engellemediği) böylece, alkolizm tedavisinde yeni, umut vadeden farmasötik bir yaklaşım olduğu bildirilmiştir.

Oksitosin ve Metabolik Hastalıklar Arasındaki İlişki

Yapılan çalışmalarda, obez/tip 2 Diabetli ve hiperlipidemili vakalarda düşük oksitosin seviyeleri olduğu gösterilmiştir. Oksitosinin, tokluk hormonu leptinin etkilerine aracılık ettiği, yiyecek/kilo alımıni azalthğı ve lipid metabolizmasını hızlandırdığı rapor edilmiştir.

-Sinir sisteminde oksitosinin, nörotoksisiteyi ve proinflamatuar sitokin seviyelerini azalttığı

-Kardiyovasküler sistemde oksitosinin, aterosklerotik plak oluşumunu, sempatik aktiviteyi ve vasküler oksidatif stresi azalttığı

-Gastrointestinal sistemde oksitosinin, kolit semptomlarını hafiflettiği, inflamatuar sitokinlerin seviyesini azalttığı

-Kas iskelet sisteminde oksitosinin, kas iskemisi ve enflamasyonu azalttığı, osteoblast ve kondrosit oluşumunu artırdığı

-Renal sistemde oksitosinin, nefritte inflamasyonu azalttığı glutatyonu artırdığı

-Solunum sisteminde oksitosinin, akut akciğer hasarından koruduğu, Immün sistemde oksitosinin, inflamatuar hücre aktivasyonunu engellediği, ROS ve nükleer faktör kappa beta seviyelerini azalttığı

Böylece metabolik hastalıklarda Oksitosinin; Anti oksidatif, Antiinflamatuar, Antiapoptotik ve Hemostazı düzenleyici etkiler gösterdiği belirlenmiştir.

Kanda Oksitosin Ölçmek Anlamlı mıdır?

Oksitosinin kandaki yan ömrü oldukça kısa olup, bu sürenin 3-9 dk olduğu bilinmektedir. Oksitosin salgılanması, uyaranın cinsi, süresi ve de ölçümlerin alındığı zamana bağlı olarak değişebilmektedir. Oksitosin ve reseptörüne ait genlerin ekspresyonlan, oksitosin reseptörlerinin duyarlılığı sayısı, yerleşiminin kişiden kişiye değişmesi, kısa süreli yanlanma ömrü ve metabolik değişkenliği nedeniyle, kan oksitosin düzeyinin standardize edilmiş kesin bir referans aralığı yoktur.

Oksitosinin Diğer Etkileri

Oksitosin, (HPA) aracih stres, sindirim, inflamatuar yanıtı düzenler.

Bebeklik çağında sevgisiz yetişen bebeklerde, uzun süreli oksitosin eksikliği gözlenmiştir.

Oksitosin reseptörleri, Nötrofiller/ makrofajlar/ lenfositlerde de bulunmakta, bu sayede immünolojik savunma ve homeostazda önemli bir rol oynamaktadır. Oksitosin aynıca, Nitrik oksit (NO) ve prostasiklin salınımını teşvik eder.

Oksitosin doğumu ilerleten ve kasılmaları daha da artıran prostaglandinlerin (hormon benzer etkilere sahip bir lipit grubu) üretimini de arttırır.

Trombosit agregasyonunu inhibe eder.

Erkeklerde, spermi hareket ettirmeye yardımcı olur.

Dopamin/oksitosinin reakstyonu, beyin ödül aktivitesini düzenler.

Oksitosin normal ve üzeri olan kişiler, tek eşli, düşük olanlarda aldatma eğilimi artışı Monogam (tek eşli) tarla farelerinin beyin ödül merkezlerinde Oksitosin ve Vasopressin reseptörlerinin yoğun olduğu, Poligam (çok eşli) dağ farelerinin beyninde, bu hormon reseptörlerinin bulunmadığı

Bağırsak mikrobiyotasının, oksitosin ve vazopressin seviyelerini düzenleyerek, sosyal davranışı etkilediği, Antibiyotikle tedavisi alan ratların hipotalamusunda oksitosin ve vazopressinin mRNA seviyelerinin, tedavi edilmeyenlere kıyasla önemli ölçüde azaldığı

Oksitosinin, mutluluk ve sevgi hormonlarından serotonin/dopamin etkisini arttırdığı

Oksitosinin, nöron aktivasyonu ile güven/empati hissini güçlendirdiği gösterilmiştir.

Oksitosin Düzeyini Artırmanın Doğal Yolları

Fiziksel Yakın Temas: Masaj, sarılma ve öpüşme

Sosyal Bağlar: Arkadaşlar/aile ile kaliteli zaman geçirme

Müzik ve Sanat: müziği dinlemek veya sanatla ilgilenmek

Evcil Hayvanlarla Vakit Geçirme Meditasyon ve Yoga Spor ve Egzersiz

Grup aktiviteleri, dans, yoga veya takım sporları

Oksitosin Düzeylerini Artıran Takviyeler

D Vitamini: D vit, Ca homeostazı ve kemik sağlığı korunmasının ötesine geçip, nöron gelişimi, beyin fonksiyonu, nörotransmitter sentezi/salınımı/ düzenlenmesinde rol oynadığı, Oksitosinin doğrudan D Vitamini tarafından aktive ve kontrol edildiği, D vit. eksikliği olan çocukların DEHB geliştirme riski 257 kat yüksek olduğu, Dvit-Binding proteinlerin, beynin oksitosinerjik nöronlarında bulunduğu bildirilmiştir.

C Vitamini: Yüksek dozda C vit. takviyesinin oksitosin salınımı, cinsel ilişki sıklığını artırdığı, ruh halini iyileştirdiği ve stresi azalttığı, C Vitamininin, oksitosin üretiminde yardımcı faktör olduğu, oksitosin üretimi için yeterli miktarda C vit.(günde en az 75 90 mg) gerektiği

Magnezyum: Mg'un, sinir sistemi çalışması ve nöretransmitter aktivitesi için kesinlikle gerekli olduğu, Mgun, oksitosinin reseptörüne bağlanması için gerekli olduğu, oksitosin seviyesini desteklemenin yanı sıra, Mgun, kaygıyı azalttığı ve travma, yoksunluk/bağımlılığın üstesinden gelmeye yardımcı olduğu

Kafein: Oksitosin salımı artırrarak, oksitosin eksprese eden nöronları uyardığı

Östrojen: Oksitosin sentez/salgılanması ve beyinde oksitosin reseptör ekpresyonunu artırdığı, kaygıyı azaltabileceği

Lactobacillus reuteri: Vagus aracılı beyin oksitosin seviyelerini önemli ölçüde artırdığı, kaygı için, en umut verici psikobiyotiklerden biri olduğu

Melatonin: Epifiz hormonu (sirkadiyen ritim kontrolü) olan melatoninin (500 mcg) oksitosin salgısını önemli ölçüde artırdığı

Papatya: Beyin ve sinir sisteminde oksitosini artırdığı ve kortizolü düşürdüğü

Fenugreek: Çemen otu hayvanlarda antidepresan-kaygı giderici, insanlarda oksitosik etki ürettiği

Yasemin Yağı (Jasminum Officinale): Popüler uçucu yağ aromaterapinin, oksitosin seviyelerini artırdığı (burundan solunabilir veya doğrudan cilde uygulanabilir)

Adaçayı Yağı (Salvia sclarea): Rahatlatıcı bir uçucu yağdır. Kortizolü azalttığı, tiroid homonlarının seviyelerini düzenlediği, kaygıyı ve depresyonu hafiflettiği, adaçayı yağı solumanın hamile kadınlarda oksitosin seviyesini artırdığı gösterilmiştir

KAYNAKLAR

1. Moberg K The physiology and pharmacology of oxytocin in labor and in the peripartum period. Am J Obstet Gynecol 2024 Mar 230(35) S740-5758

2. Uvnäs-Moberg K, Gross MM et al,. Are There Epigene tic Oxytocin-Mediated Effects on the Mother and Infant during Physiological Childbirth Int J Mol Sci. 2020 Deс 14:21(24)9903

3. Valtcheva S et al, Neural circuitry for matermal oxytocin release induced by infant cries. Nature. 2023 Sep521(7960).788-796.

4. Dr Görkem Anca Dr Tuncay Nas,DrCenkSayın. Dr Rıza Madazh. Doğum Indüksiyonu ve Doğum Eylemine Yardim, Uzman Görüşü/Derleme, Matemal-Fetal Tip ve Perinatoloji demeği, 3 Haziran 2024.

5. TunstallBJ et al, Oxytocin blocks enhanced motivation for alcohol in alcohol dependence and blocks alochol effe cts on GABAergic transmission in the central amygdala In: PLoS Biol, vol 17. no 4. pp. 2019.

6. Mehdi SF et al, Oxytocin and Related Peptide Hormo nes: Candidate Anti-Inflammatory Therapy in Early Stages of Sepsis. Front Immunel, 29 April 2022

7. Higashida et al. Oxytocin transported from the blood acrass the blood-brainbarrier by receptor for advanoed glycation end-products (RAGE) affects brain function related to social behavior. Peptides, Volurme 178, August 2024.

8. Dursun AlperYILMA2. Otizm Spektrum Bozuk uğunda Oksitosinin Etkinliği Jourmal of TOGU Health Sciences Ocak-2023/3/1

9. Kaviani M., Effects of vitamin D supplementation on depresston and some involved neurotransmitters, Journal of Affective Disorders,Volume 269, 15 May 2020 Pages 28-35

10. Kagızman CS et al, Oxytocinin the Treatment of Psyc hiatric Disorders.Medeni Med J. 2023 Sep 28,38(3)218-231