OBEZİTE TEDAVİSİNDE PARADİGMA DEĞİŞİMİ

SEMAGLUTİD VE TİRZEPATİD GİBİ YENİ AJANLAR, YALNIZCA KİLO KAYBINDA DEĞİL, KARDİYOVASKÜLER RİSK AZALTIMI, GLİSEMİK KONTROL VE YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI GİBİ KOMORBİD DURUMLARDA DA ÖNEMLİ YARARLAR GÖSTERMEKTEDİR.

Obezite, dünya genelinde prevalansı hızla artan, metabolik, kardiyovasküler ve inflamatuvar sonuçları olan tip 2 diyabet, hipertansiyon, dislipidemi, obstrüktif uyku apnesi, osteoartrit ve 13 farklı kanser tipi ile ilişkili kronik bir hastalıktır. Geleneksel yaşam tarzı değişiklikleri ve mevcut farmakolojik tedaviler çoğu hastada uzun dönem yeterli kilo kontrolü sağlayamamaktadır. Son yıllarda glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri gibi inkretin temelli tedaviler, obezite tedavisinde etkin kilo kaybı ve metabolik iyileşme sağlamaları nedeniyle ön plana çıkmıştır. Semaglutid ve tirzepatid gibi yeni ajanlar, yalnızca kilo kaybı değil; kardiyovasküler risk azaltımı, glisemik kontrol ve yağlı karaciğer hastalığı gibi komorbid durumlarda da önemli yararlar göstermektedir. Bu makalede GLP-1 agonistlerinin etki mekanizmaları, klinik etkinlikleri, güvenlilik profilleri ve gelecekteki tedavi perspektifleri ele alınmıştır.

GLP-1 ve Fizyolojik Rolü

GLP-1, ince bağırsaktaki L hücrelerinden yemek sonrası salınan bir inkretin hormonudur. Başlıca etkileri; glukoza bağımlı insülin sekresyonunu artırmak, glukagon sekresyonunu baskılamak, gastrik boşalmayı geciktirmek, hipotalamik iştah merkezlerini etkileyerek tokluk hissi oluşturmak ve enerji alımını azaltmaktır. Endojen GLP-1’in yarı ömrü dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzimi nedeniyle birkaç dakika sürebilmekte iken yeni GLP-1 reseptör agonistleri ile bu yıkıma dirençli etkisi bir hafta sürebilen moleküller geliştirilmiştir.

GLP-1 Reseptör Agonistleri

Semaglutid ve tirzepatid ülkemizde en sık ve haftalık olarak kullanılan güçlü GLP-1 agonistleridir. Semaglutid: STEP çalışma programı ile obezite tedavisinde dikkat çekici sonuçlar elde edilmiştir. STEP-1 çalışmasında semaglutid 2,4 mg ile yaklaşık yüzde 17 civarında, STEP UP çalışmasında da yüzde 20,7 ortalama kilo kaybı bildirilmiştir. Bu oranlar birçok bariatrik olmayan tedavinin üzerindedir. Kilo kaybı dışında HbA1c düşüşü, bel çevresinde azalma, kan basıncı ve trigliseridlerde iyileşme ve karaciğer yağlanmasında gerilemede ikincil önemli faydalarıdır. Kardiyovasküler güvenlik etkilerini gösteren SELECT çalışmasında, diyabeti olmayan fazla kilolu/obez bireylerde majör kardiyovasküler olay riskinde (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan MI/inme) yüzde 20 anlamlı bir azalma göstermesi çok önemlidir.

Tirzepatid: Hem GIP hem GLP-1 reseptörlerini aktive eden çift inkretin agonistidir. Bu nedenle “twincretin” olarak tanımlanmaktadır. SURMOUNT çalışma programı tirzepatidin fazla kilolu/obez ve diyabetik hastalarda ki kısa/uzun dönem etkinlik ve güvenlik çalışmalarıdır. SURMOUNT-1 çalışmasında yüksek doz tirzepatid ile yüzde 20’nin üzerinde kilo kaybı bildirilmiştir. Bu oran bazı bariatrik cerrahi sonuçlarına yaklaşmaktadır. Potansiyel avantajları; daha güçlü iştah baskılanması, insülin direncinde belirgin düzelme, visseral yağ dokusunda azalma ve diyabet gelişim riskinde düşüştür.

GLP-1 Agonistlerinin Yan Etkileri

Sıklıkla bulantı, kusma, kabızlık, ishal gibi kolay tolere edilebilen sindirim sistemi yan etkileri ile daha nadir olan baş dönmesi, halsizlik gibi yan etkiler olabilmektedir. Pankreas ve safra kesesi ile ilgili sorunlar oldukça nadir olup hekim takibinde kolaylıkla tanınmaktadır. Ama unutulmamalı ki hekim kontrolünde olmadan bu ilaçların kullanımı sonucu daha fazla ve daha ciddi yan etkiler görülebilmektedir.

Son yıllarda glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonistleri gibi inkretin temelli tedaviler, obezite tedavisinde etkin kilo kaybı ve metabolik iyileşme sağlamaları nedeniyle ön plana çıkmıştır.

Kronik hastalıkların kötü kontrolü veya hastalıkların aşırı kontrolü (tansiyon/şekerin fazla düşürülmesi, aşırı/hızlı kilo kaybı) hastalık komplikasyonlarını ve ölüm riskini artırmaktadır. Aşırı ve kontrolsüz kilo kaybı sonucu; kan şekeri düşüklüğü, ağır vitamin/mineral eksikliği sonucu kalp krizi ve ritim bozuklukları olabilmektedir. Yine diyetisyen kontrolünde olmadan ve yeterli fiziksel aktivite yapılmadan yapılan sıkı diyetler sonucunda hiç istemediğimiz kas kitlesinden kayıplar (sarkopeni) yaşanabilmektedir. Hızlı kilo kaybı sırasında yağsız vücut kitlesinde azalma olabilir. Bu nedenle: yeterli protein alımı ve direnç egzersizleri önem arz etmektedir.

Gelecekteki Tedaviler

Yeni nesil inkretin tedavileri baş döndürücü bir hızda gelişmektedir. Bu gelişimin başını triple agonistler (GLP-1/GIP/glukagon), oral inkretin analogları (artık Amerika Birleşik Devletleri’nde piyasada), uzun etkili kombinasyon tedavileri (aylık formlar) ve kişiselleştirilmiş obezite tedavileri çekmektedir. Retatrutid gibi üçlü agonistler ile yüzde 28’e yaklaşan kilo kaybı oranları bildirilmiştir. Bu gelişmeler gelecekte farmakolojik tedavilerin bariatrik cerrahiye alternatif olabileceğini düşündürmektedir. GLP-1 reseptör agonistleri, obezite tedavisinde son yılların en önemli gelişmelerinden biridir. Semaglutid ve tirzepatid gibi ajanlar yalnızca kilo kaybı değil, kardiyometabolik iyileşme ve kardiyovasküler koruma açısından da güçlü veriler sunmaktadır. Bununla birlikte uzun dönem güvenlilik, maliyet, tedaviye erişim ve tedavi kesildikten sonra kilo geri alımı gibi konular halen önemini korumaktadır. Gelecekte daha güçlü ve daha hedefe yönelik inkretin tedavileri ile obezite yönetiminde yeni bir döneme girilmesi beklenmektedir.

Kaynaklar

1. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. 2. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. New England Journal of Medicine. 2022;387(3):205–216. doi:10.1056/NEJMoa2206038. 3. Rubino DM, et al. Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight Loss Maintenance. JAMA. 2021. 4. 5. Lincoff AM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023. 5. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. Triple– hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. New England Journal of Medicine. 2023;389(6):514–526. doi:10.1056/NEJMoa2301972. 6. Müller TD, Blüher M, Tschöp MH, DiMarchi RD. Anti-obesity drug discovery: advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 2022;21(3):201–223. doi:10.1038/ s41573-021-00337-8. 7. Holst JJ, Rosenkilde MM. GIP as a therapeutic target in diabetes and obesity: insight from incretin co-agonists. Nature Reviews Endocrinology. 2020;16(12):725–737. 8. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Standards of care in diabetes—2025. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2025;48(Suppl 1):S1–S350. 9. Tschöp MH, Finan B, Clemmensen C, Gelfanov V, Perez-Tilve D, Müller TD, et al. Unimolecular polypharmacy for treatment of obesity and diabetes. Nature Reviews Endocrinology. 2016;12(7):389–405. 10. Sharma D, Verma S, Vaidya S, et al. Recent updates on GLP-1 agonists and dual/triple incretin receptor agonists in obesity management. Frontiers in Endocrinology. 2025;16:1630199.