Substrattan sinyale, metabolik kontrol mimarisi altında beslenme

GİRİŞ:

Besinler gerçekten yalnızca substrat mıdır? Beslenme biliminin klasik modeli bu soruya uzun süre tereddütsüz yanıt verdi: Besin, substrattır. Vücut girdileri alır, işler ve çıktı üretir. Girdi yeterliyse sistem ayakta kalır; yetersizse çöker. Bu model bir laboratuvar kurgusu değildir. 19. yüzyılın kıtlık ve yoksunluk çağında, hayatta kalma baskısı altında şekillenmiştir. Sorulan soru nettir: Çöküşü önlemek için ne kadar, ne sıklıkta beslenilmeli? Okyanusa açılan bir gemiye hangi besinden ne kadar konmalıdır? Sefere çıkan bir askeri birlik nasıl idame edilir, lojistik nasıl ayakta tutulur? Klasik beslenme modeli bu soruları yanıtlamada olağanüstü başarılı oldu. Protein, yağ ve karbonhidrat ayrımı yapıldı; enerji hesabı kuruldu; rasyonlama mantığı geliştirildi. Substrat dili, döneminin ihtiyacını karşıladı.

Ancak koşullar değişti. Modern dünyada sorun artık kıtlık değildi. Problemin adı bolluk oldu. Yolaklar, 20. yüzyılda hızla biriken biyokimya bilgisiyle ayrıntılı biçimde haritalanmıştır. Hücrenin hangi molekülü nerede kullandığı “bilinmektedir”. Buna rağmen beklenen çıktılar her zaman gerçekleşmez. Aynı girdi, farklı bireylerde, farklı zamanlarda, hatta aynı bireyde farklı koşullarda farklı sonuçlar üretir.

Sürekli besine erişim vardır; buna rağmen günümüzde metabolik düzensizlikler, kronik hastalıklar ve yanıt tutarsızlıkları çığrından çıkmaya başlamıştır.

Bu tablo, klasik modelin yanlış olduğunu değil, yetersiz kaldığı bir eşiğe gelindiğini düşündürür. Besin eğer yalnızca bir yapı taşıysa, neden aynı yapı taşları farklı sonuçlar üretmektedir? Bu soru bizi kaçınılmaz olarak daha temel bir ayrımı sorgulamaya zorlar: Besinler yalnızca substrat olarak mı işlev görür, yoksa aynı zamanda değerlendirilmesi gereken sinyaller mi taşır?

GELİŞME:

Tutarsızlıkların arka planı Pennings ve arkadaşları 2011’de deneklerine 20 gram kazein verdiler. Genç yetişkinlerde kas protein sentez hızı saatte %0,054 olarak ölçüldü. Yaşlı bireylerde ise aynı protein, aynı koşullarda yalnızca %0,035 üretti. Doz aynıydı. Molekül aynıydı. Zamanlama aynıydı. Sonuç farklı... Cuthbertson 2005’te dozu iki katına çıkardı. Fark kapanmadı. Daha fazla protein, daha fazla yanıt üretmedi. Yaşlı kas dokusu, genç kas dokusunun yarısı kadar lösin sinyaline yanıt veriyordu. Substrat bolluğu, yanıt farkını ortadan kaldırmadı.

Bu gözlemler birer anomali değil, beslenme müdahalelerinde bilindik, tanıdık, tekrar eden bir ilişkiydi. Kontrollü koşullarda miktar mantığı iş görmeye devam etmektedir. Laboratuvar ortamında, homojen popülasyonlarda, akut ölçümlerde girdi ile çıktı arasında tutarlı bir ilişki kurulabilir.

Örneğin, 30 gram yüksek kaliteli protein, yaklaşık 3 gram lösin sağlar. Lösin mTORC1 sensörlerine ulaşır. Eşik aşılırsa aktivasyon başlar. Kas protein sentezi yükselir. Bu dizilim onlarca çalışmada doğrulanmıştır.

Norton ve Layman 2006’da eşik davranışını belgelediler. Atherton 2010’da sürdürülen aminoasiteminin sentezle ilişkisini gösterdi. Areta 2013’te aynı toplam proteinin farklı dağılımlarla farklı yanıtlar ürettiğini ortaya koydu. Mekanizma bilinmektedir. Yolak en ince detayına kadar haritalanmıştır. Ancak kontrollü koşulların dışına çıkıldığında sistemdeki öngörü gücü de düşer. Biz bu düşüşün rastgele olmadığını savunuyoruz.

Garaulet 2013’te 420 kişiye aynı kalori kısıtlamasını uyguladı.

Genç yetişkinlerde kas protein sentez hızı saatte %0,054 olarak ölçüldü. Yaşlı bireylerde ise aynı protein, aynı koşullarda yalnızca %0,035 üretti. Doz aynıydı. Molekül aynıydı. Zamanlama aynıydı. Sonuç farklı...

Öğle yemeğini saat 15.00’ten önce yiyenler 11 kilo verdi. Sonra yiyenler 8 kilo verdi. Kalori aynıydı. Makro dağılımı aynıydı. Bo 2015’te aynı karbonhidrat yükünü sabahları ve akşamları verdi. Sabah yüklemesi %30 daha düşük glisemik yanıtla ilişkilendi. Molekül aynıydı. Zaman penceresi farklıydı. Breen ve Churchward-Venne 2012’de kas protein sentezini inflamatuvar belirteçlerle karşılaştırdı. CRP düzeyi 3 mg/L üzerinde olan bireylerde sentez yanıtı %40’a varan düşüş gösterdi. Lösin mevcuttu.

Eşik aşılmıştı. Ne var ki kas hücrelerinde yanıt azalmıştı. Bu veriler makalenin başlığında yer verdiğimiz bir olguya işaret ediyor: Aynı nominal girdi, farklı koşullarda farklı yanıtlar üretiyor. Lösin örneğine geri dönelim, Lösin hücreye ulaştığında ne olur?Klasik anlatı şöyle ilerler: Lösin mTORC1 sensörlerine bağlanır. Sestirnler lösin varlığını algılar. GATOR kompleksi inhibisyonu kalkar. mTORC1 aktive olur. Ribozomal makine harekete geçer. Protein sentezi başlar. Bu anlatı doğrudur. Ancak eksiktir. Lösin esasında anabolik bir “talep” oluşturur. Talebin karşılanıp karşılanmadığı başka faktörlere bağlıdır. AMPK aktivasyonu yüksekse, mTORC1 baskılanır. Enerji yetersizliği sinyali, büyüme sinyalini geçersiz kılabilir. İnflamatuvar sitokinler yüksekse, anabolik yanıt zayıflar. Sirkadiyen faz uygun değilse, aynı sinyal farklı değerlendirilir. Sensörün gözüyle lösin sinyali mevcut olabilir. Yolak sağlam olabilir. Yanıt yine de oluşmayabilir. Önemli bir sonuç; sinyal mevcudiyeti ile sinyalin değerlendirmesi aynı şey değildir.

Geçen sayıdaki protein metabolizması makalesinde mTOR’u şantiyenin genel yüklenicisi olarak tanımlamıştık.

Tuğlalar (amino asitler) yığılır. İşçiler (ribozomlar) hazırdır. Müteahhit (mTOR) iş emrini imzalamazsa inşaat başlamaz. Lösin müteahhidin dikkatini çeker. Dikkat çekmek, imza almak değildir. Peki imzayı etkileyen faktörler nelerdir?

• Birincisi, sinyalin geometrisi:

Areta 2013 verisi bunu gösterir. 80 gram protein üç farklı şekilde verildi: tek bolus (80g), dört eşit doz (4×20g), sekiz eşit doz (8×10g). Toplam miktar aynıydı. Kas protein sentezi farklıydı. 4×20g en yüksek yanıtla ilişkilendi. Tek bolus yüksek tepe üretir, kısa sürer. Sekiz küçük doz düşük tepeler üretir, hiçbiri eşiği aşmayabilir. Dört orta doz, tekrarlayan eşik aşımları üretir. Sinyalin tepe değeri (genlik), tekrar sıklığı (frekans) ve eşik üzerinde kalma süresi birlikte sonucu etkiler. Bu “sinyal geometrisi” olarak adlandırılabilir. Miktar aynı olsa bile geometri farklıysa sonuç da farklıdır.

• İkincisi, arka plan aktivitesi:

Bir radyo sinyali düşünün. Sinyal gücü sabit olsun. Ortamda gürültü yoksa sinyal net duyulur. Gürültü yükselirse, aynı sinyal gürültüden ayırt edilemez hale gelir. Metabolik sistemlerde benzer bir durum oluşabilir. İnsülin bazal düzeyi sürekli yüksekse, akut insülin sinyali bazalden ayırt edilmekte zorlanabilir. İnflamatuvar sitokinler kronik olarak yüksekse, anabolik sinyaller bu arka planın içinde kaybolabilir. Breen 2012 verisi bu çerçeveyle uyumludur. CRP yüksekliği, lösin yanıtının azalmasıyla ilişkiliydi. CRP bir mekanizma değil, bir proksi belirteçtir. Ancak gösterdiği şey önemli: Bazal aktivite yüksekken, akut sinyal zayıflar. Sonuç, sinyal aynı olabilir; fakat arka plan farklıysa metabolik değerlendirme farklıdır.

•  Üçüncüsü, zamansal pencere:

Sirkadiyen sistem metabolik programların zamanlamasını belirler. Sabah saatlerinde insülin duyarlılığı yüksektir. Akşam saatlerinde düşer. Aynı karbonhidrat yükü, farklı saatlerde farklı glisemik yanıt üretir. Garaulet verisi bunu kilo kaybına uzatır. Bo verisi glisemik yanıtta gösterir. Van Cauter 1997’de sirkadiyen fazın glukoz toleransını modüle ettiğini belgelemişti. Görülüyor ki aynı metabolik sinyal, farklı zaman pencerelerinde ve farklı sistemik bağlamlarda farklı çıktılar üretebilir. Bu durum, metabolik davranışın yalnızca sinyal mevcudiyetiyle değil, sinyallerin ne zaman, hangi öncelik hiyerarşisi altında ve hangi eşzamanlı sinyallerle birlikte değerlendirildiği bilgisi ile belirlendiğini gösterir. Bu değerlendirme, sinyaller arasında önceliklendirme, çakışma çözümü ve yürütme izni üreten; besinleri substrat değil bilgi taşıyıcısı olarak işleyen üst düzey kontrol mimarisi tarafından gerçekleştirilir. Metabolik davranışı yöneten bu mimariyi, onlarca yıldır ayrıntılı biçimde bildiğimiz yolakların üzerinde konumlanan; ancak bugüne dek bağımsız bir kontrol katmanı olarak düşünülmemiş bir metabolik işletim sistemi (mOS) olarak tanımlıyoruz. Bu üç faktör birlikte ele alındığında ortak bir tablo ortaya çıkar: Metabolik yanıt, yalnızca girdinin miktarına değil; girdinin nasıl sunulduğuna, hangi arka plan içinde alındığına ve hangi zaman penceresinde değerlendirildiğine bağlıdır. Bu tablo, miktar mantığının neden kontrollü koşullarda tutarlı biçimde çalıştığını, ancak gerçek yaşamda sıklıkla zorlandığını açıklar. Laboratuvarda arka plan sabittir, zamanlama standardize edilmiştir, sinyal geometrisi kontrol altındadır. Gerçek dünyada ise bu parametrelerin tamamı değişkendir.

Bu değişkenlik rastgele bir gürültü değil, farklı değerlendirme koşullarının sistematik bir yansımasıdır. Kronik bolluk buna örnektir. Substratların gün boyu kesintisiz mevcut olduğu, insülin bazalinin yüksek seyrettiği bir ortamda akut beslenme sinyalleri ayırt edici olmaktan çıkar. Sinyal vardır; ancak artık “yeni” değildir. Kronik inflamatuvar ton benzer bir etki yaratır. Sürekli yüksek seyreden inflamatuvar belirteçler, anabolik sinyallerin göreli gücünü bastırır. Sirkadiyen yanlış hizalamada ise sorun sinyalin yokluğu değil, hangi zamana ve hangi programa ait olduğunun belirsizleşmesidir. Bu durumlar burada hastalık olarak değil, değerlendirme zorluğunun görünür hâle geldiği koşullar olarak ele alınmaktadır.

Eczacılık pratiği bu tabloya aşikârdır. Birçoğu daha kendi içinde çelişen takviyeler homojen değil heterojen sonuçlar üretir; doz artırımı alınan yanıtı artırmaz. Cuthbertson’un 2005 verisi bunu açıkça göstermiştir. Beslenme müdahaleleri başarısız olduğunda klasik refleks nettir: Girdi eksik miydi ya da yanlış mıydı? Doz yetersiz mi kaldı? Bu sorular sistemin, verilen girdiyi her koşulda benzer biçimde işleyeceği varsayımına dayanır. Oysa metabolik davranış, yalnızca giren sinyallerle değil, sistemin o anda içinde bulunduğu metabolik durum ile belirlenir. Aynı sinyal, farklı durumlarda farklı önceliklerle yürütülür ya da hiç yürütülmez. Dolayısıyla, mTOR yalnızca lösini görmez:

-Enerji durumunu da görür.

-Zamansal pencereyi görür.

-Tehdit algısını görür. Bu nedenle mTOR başlı başına bir yürütme düğümüdür. Bilgisayardaki karşılığı mikroçiptir. Sayısı milyarları bulan bu mikro-yapılar, daha üst bir mimarinin, metabolik işletim sisteminin verdiği izinle çalışır.

Peki ya yürütme, izin geri çekildiği hâlde devam ederse?

Ya mTOR, yani protein üretim sistemimiz hacklenirse?

Bu durum rastgele sinyal bolluğuyla açıklanamaz. İzin mimarisinin bozulması işletim sisteminin bozulmasının, metabolik çöküşün de habercisidir. Yerel düzeyde yürütme sürer; enerji akar, yapı üretilir. Sistemik düzeyde ise artık “Bu program çalışmalı mı?” sorusu sorulmaz. Soru şuna dönüşür: “Nasıl devam ederim?” Yolaklar gece gündüz çalışır. Sorun çalışmamaları değildir. Sorun, onları durduracak ya da yönlendirecek üst katmanın artık devrede olmamasıdır. Bu mimari bozulma, en çıplak ve en tanınabilir hâlini kanser adını verdiğimiz noktada alır. Üstelik bu, bilmediğimiz yolaklarda değil; altmış yıldır en ince ayrıntısına kadar tanımladığımız mekanizmaların üzerinde, onların kusursuz işleyişi eşliğinde gerçekleşir.

Metabolik Bozucular ve Sinyal Optimizatörleri

SONUÇ:

Yeni bir çalışma çerçevesinde miktar mantığı, 200 yıl önce kıtlık çağının sorularını yanıtladı. Ne kadar? Ne sıklıkta? Yetiyor mu? Bolluk çağında ise soru kökten değişti. Sorun artık sinyallerin fazlalığıdır. Sorun, saf sinyal gürültüsü içinde hangi programın yürütüleceğini ayırt edemeyen bir metabolik sistemdir. Bu noktada beslenme, yalnızca “ne yediğimiz” sorusuyla açıklanamaz hâle gelir. Çünkü aynı girdiler, farklı zamanlarda, farklı arka planlarda, farklı sonuçlar üretmektedir. Mesele kalori sayımı değil, yürütme iznidir. Metabolik sinyal mühendisliği çerçevesi, beslenmeyi tam da buradan yeniden ele alır. Hassas beslenme, gramların ve kalorilerin hassas hesaplanması değildir. Hassaslık, sistemin hangi durumda olduğunu okuyabilmekle başlar. Hangi sinyallerin ayırt edilebilir olduğunu, hangilerinin bastırıldığını, hangi programların önceliklendirildiğini anlayabilmekle mümkündür. Metabolik sağlık çıktıları üretmek, daha fazla girdi vermekten önce, doğru metrikleri tanımlamayı gerektirir.. Bu metrikleri, doğrusal ve öngörülebilir bir matematik düzleme taşıyabilmek için ise besini değil, mimarinin kendisini okumak gerekir. Bu nedenle asıl soru şudur: Ne yediğimiz değil; hangi mimarinin neye izin verdiği. Beslenme 2.0 tam olarak bu soruyla başlar.

Sirkadiyen sistem metabolik programların zamanlamasını belirler. Sabah saatlerinde insülin duyarlılığı yüksektir. Akşam saatlerinde düşer. Aynı karbonhidrat yükü, farklı saatlerde farklı glisemik yanıt üretir.

TERİMLER SÖZLÜĞÜ

Makale boyunca kullanılan teknik terimler, kısaltmalar ve jargonların herkes için anlaşılır açıklamaları.

Proteinler ve Amino Asitler

Kazein (Casein) Sütte bulunan yavaş sindirilen protein türü. Lor peyniri ve süt ürünlerinin ana proteini.

• Lösin (Leucine) Vücudun üretemediği, dışarıdan alınması gereken amino asitlerden biri. Kas yapımını başlatan ana “anahtar” molekül.

• EAA (Essential Amino Acids / Esansiyel Amino Asitler) Vücudun kendi başına üretemediği, yiyeceklerden alınması gereken 9 amino asit.

• Aminoasidemi Kanda amino asit düzeyinin yükselmesi. Protein yedikten sonra oluşan durum.

Hücre İçi Sistemler

• mTORC1 (em-TOR-si-one)

Hücrenin “büyüme düğmesi.” Yeterli besin ve enerji olduğunda kas yapımını, hücre büyümesini başlatan protein kompleksi. Lösin bu düğmeyi açar.

• AMPK (AMP-Kinaz) Hücrenin “enerji alarmı.” Enerji düşük olduğunda devreye girer, tasarruf modunu açar, büyüme programlarını durdurur.

• Sestirinler Hücre içinde lösin seviyesini algılayan sensör proteinler. Lösin yeterli olduğunda mTORC1’e “yeşil ışık” yakarlar.

• GATOR Kompleksi mTORC1’i kontrol eden kapı bekçisi proteinler. Sestirinlerden sinyal alınca kapıyı açarlar.

• Ribozomlar Hücrenin “protein fabrikaları.” Amino asitleri birleştirip protein üreten yapılar.

Ölçüm ve Yanıt Terimleri

• MPS (Muscle Protein Synthesis / Kas Protein Sentezi) Kasın yeni protein üretme hızı. Kas yapımının ölçüsü.

• Glisemik Yanıt Bir yiyecek yedikten sonra kan şekerinin ne kadar ve ne hızda yükseldiği.

• İnsülin Duyarlılığı Hücrelerin insülin hormonuna ne kadar iyi yanıt verdiği. Yüksek duyarlılık = az insülinle kan şekeri kontrol edilir. Düşük duyarlılık = daha fazla insülin gerekir.

• Bazal (Basal) Dinlenme durumundaki temel seviye. “Arka plan” düzeyi. Örneğin: bazal insülin = aç karnına bile kanda bulunan insülin miktarı.

İnflamasyon Belirteçleri

• İnflamasyon (Enflamasyon) Vücudun tehdit algıladığında verdiği savunma yanıtı. Kısa süreli olanı yararlı (yara iyileşmesi), kronik olanı zararlı (sessiz yangı).

• Sitokinler Hücreler arası “mesaj taşıyan” küçük proteinler. İnflamasyon sırasında üretilir, diğer hücrelere ne yapacaklarını söyler.

• CRP (C-Reaktif Protein) Karaciğerin inflamasyon sırasında ürettiği protein. Kan testlerinde inflamasyon göstergesi olarak kullanılır. Normal: 3 mg/L.

• IL-6 (İnterlökin-6) İnflamatuvar sitokin türü. İnflamasyon arttığında kanda yükselir.

• TNF-α (Tümör Nekroz Faktör Alfa) Güçlü inflamatuvar sitokin. Kronik yüksekliği insülin direnci ile ilişkilidir.

Zamanlama Terimleri

• Sirkadiyen (Circadian) Yaklaşık 24 saatlik biyolojik döngü. Vücudun iç saati. Uyku, uyanıklık, hormon salınımı, metabolizma hızı bu ritme göre değişir.

• Sirkadiyen Faz 24 saatlik döngünün hangi noktasında olduğunuz. Sabah 8’de farklı faz, gece 11’de farklı faz. Postprandiyal “Yemek sonrası” demek.

• Postprandiyal glukoz = yemekten sonraki kan şekeri.

Sinyal Geometrisi Terimleri

• Genlik (Amplitude) Sinyalin tepe noktası. Bir besinin kandaki en yüksek konsantrasyonu. Yüksek genlik = keskin, belirgin sinyal.

• Frekans (Frequency) Sinyalin tekrar sıklığı. Günde kaç öğün = kaç sinyal tekrarı.

• Süre (Duration) Sinyalin eşik üzerinde ne kadar kaldığı. Kısa tepe mi, uzun plato mu?

• Eşik (Threshold) Bir etkinin başlaması için gerekli minimum düzey. Eşik altı = hiçbir şey olmaz. Eşik üstü = sistem aktive olur.

• Bolus Tek seferde verilen büyük doz. 80 gram proteini tek öğünde yemek = bolus.

Besin Terimleri

• CHO (Carbohydrate / Karbonhidrat) Ekmek, pilav, meyve gibi gıdalarda bulunan enerji kaynağı. Şeker ve nişasta.

• Makro / Makro Besin Karbonhidrat, protein ve yağ. Büyük miktarlarda tüketilen üç ana besin grubu.

• Trigliserit Kandaki yağ türü. Karaciğerin fazla enerjiyi depolamak için ürettiği molekül.

Diğer Terimler

• Homojen Popülasyon Birbirine benzeyen grup. Araştırmalarda: aynı yaş, aynı sağlık durumu, benzer özellikler.

• Heterojen Birbirinden farklı, çeşitli. Gerçek dünya heterojendir: farklı yaşlar, farklı sağlık durumları, farklı koşullar.

• Nominal Girdi Kağıt üzerinde aynı görünen girdi. “20 gram protein” nominal olarak aynıdır, ama değerlendirme koşulları farklı olabilir.

• Proksi (Proxy) Dolaylı gösterge. CRP, inflamasyonun kendisi değil, inflamasyonun varlığına işaret eden bir proksidir.

OKUMA REHBERİ

Bu makalede karşılaşacağınız temel ilişkiler:

● Lösin → mTORC1 → Kas yapımı (eğer koşullar uygunsa)

● AMPK ↔ mTORC1 (birbirini bastırır: enerji azsa büyüme durur)

● İnflamasyon ↑ → Anabolik yanıt ↓ (arka plan gürültüsü sinyali bastırır)

● Sirkadiyen hizalama → Daha iyi yanıt (doğru zamanda doğru sinyal)

Bu Ek, makalenin teknik içeriğini herkesin anlayabileceği dile çevirmeyi amaçlar. Tanımlar kasıtlı olarak basitleştirilmiştir.

Prof. Dr. Fatih Yıldız

Gıda Mühendisi Kunter İlalan

KAYNAKLAR

1. Pennings B, Boirie Y, Senden JM, Gijsen AP, Kuipers H, van Loon LJ. Whey protein stimulates postprandial muscle protein accretion more effectively than do casein and casein hydrolysate in older men. Am J Clin Nutr. 2011; 93(2):322-331. 2. Cuthbertson D, Smith K, Babraj J, et al. Anabolic signaling deficits underlie amino acid resistance of wasting, aging muscle. FASEB J. 2005; 19(3):422-424.

3. Areta JL, Burke LM, Ross ML, et al. Timing and distribution of protein ingestion during prolonged recovery from resistance exercise alters myofibrillar protein synthesis. J Physiol. 2013; 591(9):2319-2331.

4. Garaulet M, Gómez-Abellán P, Alburquerque-Béjar JJ, Lee YC, Ordovás JM, Scheer FA. Timing of food intake predicts weight loss effectiveness. Int J Obes. 2013; 37(4):604-611.

5. Bo S, Fadda M, Castiglione A, et al. Is the timing of caloric intake associated with variation in diet-induced thermogenesis and in the metabolic pattern? A randomized cross-over study. Int J Obes. 2015; 39(12):1689-1695.

6. Breen L, Phillips SM. Skeletal muscle protein metabolism in the elderly: Interventions to counteract the ‘anabolic resistance’ of ageing. Nutr Metab. 2011; 8:68.

7. Norton LE, Layman DK. Leucine regulates translation initiation of protein synthesis in skeletal muscle after exercise. J Nutr. 2006; 136(2):533S-537S.

8. Atherton PJ, Etheridge T, Watt PW, et al. Muscle full effect after oral protein: time-dependent concordance and discordance between human muscle protein synthesis and mTORC1 signaling. Am J Clin Nutr. 2010; 92(5):1080-1088.

9. Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation. Endocr Rev. 1997; 18(5):716-738.